《Toxics》：Dermal Exposure to Heavy Metals in Urban Green Space Soils: A Review of Bioavailability, Toxic Mechanisms, and Precision Risk Assessment
Yiping Cheng,
Daolei Cui,
Zhaolai Guo,
Wei Hong,
Yue Li,
Chin Wei Lai and
Ping Xiang
编辑推荐：
本文系统评述了城市绿地土壤重金属经皮肤暴露的健康风险，指出现有基于总浓度的评估方法存在明显局限。综述创新性地提出一个整合重金属生物可及性、皮肤渗透模型与人群特异性易感因子的精准风险评估框架，并深入解析了其通过氧化应激、细胞程序性死亡、免疫毒性等机制导致皮肤损伤的分子通路，旨在推动风险管理从“保守评估”转向基于生物有效性的“精准治理”。
引言：城市绿地的健康悖论
城市绿地（UGSs）作为现代城市不可或缺的生态基础设施，在缓解热岛效应、提升公共心理健康等方面扮演着关键角色。然而，这些承载着健康福祉期望的绿色空间，其土壤却因交通排放、工业活动等人为源而不断累积重金属（HMs），形成了一个“健康悖论”——人们在此休闲活动时，可能通过皮肤接触暴露于重金属污染。传统风险评估范式严重依赖土壤总重金属浓度，往往因忽略了重金属的生物有效性（即实际可被生物吸收利用的部分）以及动态的皮肤微环境因素（如汗液pH值、皮脂分泌），而高估了实际健康风险。因此，构建一个更精准的评估框架势在必行。
重金属污染源与健康风险
城市绿地土壤中的重金属污染具有多源性。交通排放是主要人为来源之一，刹车片和轮胎磨损会释放铬（Cr）、镍（Ni）、铅（Pb）等金属。工业活动、废弃物处置及城市建设同样贡献显著。这些污染物通过大气干湿沉降进入绿地土壤，导致污染呈现空间异质性，人口密集的城区核心通常浓度更高。重金属暴露的健康影响涉及多系统，如神经毒性金属（Pb、Cd、As、Hg）与神经系统紊乱相关，而免疫系统对重金属暴露尤为敏感。
然而，传统的健康风险评估方法存在根本性局限。其核心在于过度依赖总浓度量化，忽略了决定实际暴露风险的关键变量——生物有效性。生物可及性（Bioaccessibility）指污染物在模拟生理体液（如汗液、胃液）中溶解的分数，代表了后续可被吸收的最大潜力池，通常通过体外模拟试验（如生理基础提取试验PBET）进行量化。而生物有效性（Bioavailability）则指实际穿过生物屏障进入体循环并产生毒效应的比例，其评估更为复杂，常需体内实验验证。将生物有效性纳入考量，不仅能更真实地评估健康风险，还能为土壤修复（如植物修复、微生物修复等生物技术）提供精准指导，避免资源浪费。
皮肤暴露风险评估：从模型到场景
皮肤是人体与环境接触的主要界面，其暴露评估需要结合暴露模型与真实场景的模拟。在模型方面，评估工具已从传统的体内动物模型，演进为更贴近人类生理的重建人体表皮（RhE）等3D皮肤模型以及新兴的生物打印、芯片皮肤等技术。这些模型能够更有效地模拟皮肤屏障功能与吸收动力学，用于量化重金属的生物可及性和组织特异性毒性。
在场景模拟方面，精准的风险评估必须细致复现真实世界的暴露条件。环境介质上，重金属常与微塑料等污染物共存，可能改变其生物有效性。生理条件上，汗液pH值的波动（4.0–7.5）会显著改变金属形态与溶解度，例如在酸性汗液中，Cr(III)可能被氧化为更易吸收的Cr(VI)。此外，个体差异至关重要：特应性皮炎患者的皮肤屏障功能受损；新生儿和老年人的皮肤角质层更薄；不同身体部位（如面部与手掌）的皮肤结构、皮脂分泌和pH值也存在显著差异，这些都直接影响重金属的渗透效率。因此，未来的暴露模型必须整合病理生理相关性、环境共污染物相互作用、人群特异性暴露动力学以及动态的理化参数，以弥合实验室模拟与现实毒性表现之间的差距。
重金属的透皮渗透机制与皮肤毒性
重金属主要通过三种途径穿透皮肤屏障：亲脂性金属通过角质细胞膜进行跨细胞扩散；金属离子依据浓度梯度通过细胞间脂质双层进行细胞间扩散；金属颗粒则主要通过毛囊等皮肤附属器进行分流扩散。定量上，常用弗兰兹扩散池测得的渗透系数（Kp）来表征重金属的透皮通量，该值受土壤性质、金属形态、皮肤屏障完整性等多种因素影响。
一旦重金属穿透屏障进入皮肤组织，便会通过一系列相互关联的分子机制引发皮肤毒性。
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氧化应激与屏障功能障碍：重金属如Cr、Cd、Zn、Pb、Co等可诱导产生活性氧（ROS），破坏细胞氧化还原稳态。ROS会降解细胞外基质关键成分（如透明质酸），并破坏角质细胞间的紧密连接，直接导致皮肤屏障功能受损，这不仅诱发皮肤病，还会进一步增强污染物的渗透。
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程序性细胞死亡途径：重金属可激活不同的细胞死亡模式。镉（Cd）和六价铬（Cr(VI)）可分别通过内质网应激和线粒体途径触发细胞凋亡。过量的铜（Cu）可诱导铜死亡（Cuproptosis），这是一种由FDX1介导的、依赖于蛋白质脂酰化的新型细胞死亡方式。而铁死亡（Ferroptosis）则由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）被抑制所引发。这些细胞死亡方式与银屑病、湿疹等皮肤病的发病机制相关。
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免疫毒性与炎症：重金属可作为半抗原，与皮肤蛋白结合形成完全抗原，激活朗格汉斯细胞，引发IV型超敏反应。例如，镍（Ni）可通过与Toll样受体4（TLR4）结合，触发炎症细胞因子上调，驱动过敏性接触性皮炎。砷（As）暴露会破坏Th1/Th2淋巴细胞平衡，促进特应性皮炎的发生。镉（Cd）则能扩增促炎细胞因子，加剧接触性超敏反应。
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基因毒性及衰老效应：重金属通过直接损伤DNA和表现遗传学改变诱导基因组不稳定性。例如，Cr(VI)可导致DNA双链断裂并抑制修复；砷可促进p53基因高甲基化。这种基因损伤最终表现为皮肤组织加速衰老，包括端粒缩短、细胞衰老以及衰老相关分泌表型（SASP）释放基质金属蛋白酶（MMPs），降解胶原蛋白和弹性蛋白网络，导致皮肤弹性显著下降。
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色素障碍：重金属暴露通过多方面的分子途径诱导黑素生成失调。铁沉积可直接催化黑色素合成，砷驱动的色素沉着涉及NF-κB通路的持续活化。炎症环境下产生的内皮素-1（ET-1）可激活小眼畸形相关转录因子（MITF），进而调控黑素体的成熟和色素转移。线粒体钙离子（Ca2+）流也在调节色素产生中扮演角色。
城市土壤重金属污染的精准防控策略
为将暴露削减策略转化为可执行的标准，可针对职业或消费场景制定皮肤职业暴露限值（DOELs）和衍生无效应水平（DNELs）。在个体层面，鉴于重金属穿透皮肤缓慢，在污染区域活动后勤洗手、佩戴手套是有效的预防措施。膳食选择也有影响，摄入富含抗氧化剂（如维生素C、E）的食物有助于缓解重金属诱导的氧化应激。补充钙、铁等矿物质可竞争性抑制铅、镉等重金属的吸收。
从宏观层面，建立整合生物有效性的精准风险评估框架是关键。这需要结合多方面的证据：监管机构的吸收系数调整、基于哺乳动物模型的毒代动力学研究以及能模拟屏障功能的人类相关平台（如3D皮肤类器官）。未来的研究应致力于加强人体生物数据与风险预测模型的整合，建立“监测-预测-干预”一体化系统，为城市人居环境的可持续发展筑牢健康屏障。
结论与展望
总之，城市绿地土壤重金属的皮肤暴露风险是一个涉及环境科学、毒理学和公共健康的交叉课题。传统的总浓度评估方法已不足以应对其复杂性。本文提出的整合生物有效性、皮肤渗透动力学及人群易感性的精准风险评估框架，为风险管理提供了新视角。然而，当前研究仍面临挑战：从毒理机制向人群风险外推存在不确定性；生物有效性参数具有强烈的时空异质性，缺乏经济高效的原位监测网络支持；如何将个体遗传、健康状况等易感因素量化并纳入预测模型仍是瓶颈。尽管如此，推动风险评估从“过度保守”转向“精准治理”，对于高效利用资源、切实保障公众健康和安全具有重要战略意义。
