《Applied and Environmental Microbiology》：Emergence, global dispersal, and local adaptations of Yersinia pestis, the agent of plague
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本文综述了鼠疫病原体鼠疫耶尔森菌的演化历程、全球传播及其生态适应。文章详述了该菌如何从类结核耶尔森菌演化而来，通过质粒获取、基因失活和点突变，转变为高效的节肢动物媒介传播病原体。文中追溯了三次历史大流行，并探讨了该菌在非洲、亚洲和美洲的野生动物（森林）疫源地中的持续存在机制，重点分析了疫源地中的宿主（主要为啮齿类）和媒介（主要为蚤类），以及人类活动对其分布的影响。最后，文章展望了未来通过综合监测策略以更好地理解其生态驱动因素所面临的挑战。
鼠疫耶尔森菌与鼠疫的出现
鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）是鼠疫的病原体，一种革兰阴性、兼性厌氧的球杆菌。它在大约6000年前从类结核耶尔森菌（Yersinia pseudotuberculosis）演化而来，这一转变的关键在于获得了两个质粒：pMT1（~110 kb）和pPCP1（9.6 kb），同时失去了某些功能（如脲酶活性），并发生了一些点突变。这些遗传改变使其从粪-口传播的肠道病原体，转变为能够通过跳蚤等节肢动物媒介进行高效传播的全身性感染病原体。
对节肢动物的适应
为了适应在跳蚤体内的生存和传播，鼠疫耶尔森菌发生了一系列精妙的演化。首先，其染色体上的脲酶功能因一个移码突变而失活，这降低了对跳蚤的毒性，有利于细菌在媒介体内持续存在。其次，从水平基因转移获得的pMT1质粒携带的ymt基因，编码一种磷脂酶D，能保护细菌在跳蚤中肠消化鼠血时不被降解，从而扩大了支持蚤媒鼠疫的宿主范围。
一旦被跳蚤吸入，细菌会在前胃处聚集，并分泌一种叫做聚-β-1,6-N-乙酰-D-葡糖胺的胞外多糖，形成生物膜。这种生物膜会逐渐硬化，最终堵塞跳蚤的前胃。堵塞导致跳蚤饥饿，使其更具攻击性并频繁叮咬哺乳动物宿主，从而通过反流将细菌传播出去。生物膜的形成由染色体上的hmsHFRS基因簇调控，而鼠疫耶尔森菌由于失去了两个磷酸二酯酶编码基因的功能，导致细胞内信号分子c-di-GMP浓度升高，进而产生比其祖先更厚的生物膜。温度是另一个关键调节因子，在跳蚤的低温（<30°C）环境下，生物膜形成被促进；而在哺乳宿主体内的高温（37°C）下，生物膜形成被抑制。
从肠道到淋巴系统的传播途径演化
除了适应媒介，鼠疫耶尔森菌还改变了入侵宿主的策略。其祖先用于肠道定殖和入侵的基因（如inv和yadA）均已失活。与此同时，获得的pPCP1质粒上的pla基因编码的纤溶酶原激活剂，能够降解纤维蛋白凝块和细胞外基质，帮助细菌从皮肤感染部位扩散到引流淋巴结，这是腺鼠疫发生的关键。pMT1质粒上的caf操纵子则编码一种类荚膜蛋白，可抵抗吞噬作用，增强菌血症，从而促进跳蚤-哺乳动物的传播循环。
鼠疫，一种古老的人兽共患病
历史基因组学将鼠疫耶尔森菌的出现定位于约6000年前，但有史籍记载的首次大流行是查士丁尼瘟疫（公元541-544年）。第二次大流行即黑死病（约1338-1353年），始于中亚，横扫欧亚大陆和北非，造成毁灭性人口损失。第三次大流行于1894年在香港暴发，随后通过海运扩散至全球各大洲。正是在这次流行期间，亚历山大·耶尔森发现了该病原体。
野生或森林鼠疫循环
研究表明，鼠疫耶尔森菌在自然界的持续存在依赖于“森林循环”和“人间循环”两个主要传播链。在森林循环中，细菌在野生啮齿类动物（贮存宿主）及其体表寄生虫（主要是跳蚤）之间长期循环维持。当感染波及到与人类共生的啮齿类（如黑家鼠）时，便可能启动人间循环，导致人类疫情暴发。有趣的是，证据表明许多地区的森林疫源地是人类大流行后将细菌引入“处女地”生态系统而形成的（逆向传播概念），这与大多数从野生动物流向人类的新发人兽共患病模式相反。
目前，全球鼠疫自然疫源地分布在非洲、亚洲和美洲。2014年至2024年间，有11个国家报告了散发病例或疫情，其中马达加斯加是 endemic 地区，每年都有病例。其他地区如刚果民主共和国、中国、蒙古、秘鲁和美国等地也有 sporadic 报告。人类活动，如长途贸易、铁路建设、狩猎以及农业实践，深刻影响了鼠疫的分布和流行病学格局。
关于鼠疫耶尔森菌在环境中持续存在的假说
鼠疫疫源地能在长期静息后再次暴发，表明环境中存在某种长期保存细菌的机制，但这仍是未解之谜。现有几种假说：
- 1.
代谢降低的哺乳动物：如冬眠的旱獭，其低代谢状态可能允许细菌以休眠形式存活，待春季动物苏醒、体温恢复后引发疾病。
- 2.
土壤保存：在适宜的微气候（温湿度）和特定土壤理化性质（如较高盐分、特定金属元素含量）下，细菌可能在土壤中长期存活。实验室中，细菌可在无菌土壤中存活长达40周。
- 3.
在阿米巴原虫内存活：实验室研究显示，鼠疫耶尔森菌能在自由生活的阿米巴（如Acanthamoeba castellanii）内存活数天，这可能为它在环境中提供了一个庇护所。
- 4.
无脊椎动物媒介作为储存库：受感染的跳蚤可在已废弃的动物洞穴中存活长达一年多。最新研究发现，鼠疫耶尔森菌甚至在印鼠客蚤（Xenopsylla cheopis）中能经卵垂直传播给后代，这提示蚤类本身也可能扮演储存库的角色。此外，蚤类自身的微生物群落也可能影响其传播鼠疫的能力。
未来挑战
鼠疫耶尔森菌展现了在多样生态环境中 adapt 的惊人可塑性。为了应对其持续存在的威胁，未来的挑战在于实施综合性的监测和研究计划，包括对野生动物、伴生动物、媒介以及环境样本的分子和血清学检测。深入了解每个特定生态环境中鼠疫传播的主要参与者，对于避免因人类活动破坏栖息地而 facilitate 细菌的维持与复制，以及提高对未来疫情暴发的防范能力至关重要。
