《Brain, Behavior, and Immunity》：Association between gut virome and prenatal stress-induced changes in behavior and immune responses in male offspring
编辑推荐：
孕期压力导致子代雄性焦虑样行为并改变肠道病毒组和菌群，粪菌移植（FVT）可逆转上述变化，揭示肠道病毒组在母体孕期压力与子代行为异常间的因果作用。
陈杰|肖传星|曹梦雅|胡宇|严宇|童建斌|程春霞|黄菊芳
中国湖南省长沙市湖南师范大学医学院生理学系
摘要
妊娠期间的母体压力与后代神经发育障碍的风险增加有关。肠道-大脑轴被认为是一个潜在的中介途径。作为肠道微生物组的关键组成部分，噬菌体可以重塑细菌群落的结构和功能。然而，肠道病毒是否会导致后代产前压力引起的行为改变仍不清楚。在这里，我们报告称，产前压力会诱导类似焦虑的行为，并特异性地改变雄性后代的肠道病毒组和细菌组。通过比较母体及其后代的肠道病毒组和细菌组，我们发现雄性后代的肠道微生物谱与其母亲更为相似。为了探究肠道病毒组的变化是否与压力相关的行为或生理结果有因果关系，我们将对照组后代的肠道病毒组移植到暴露于母体产前压力的后代体内。结果表明，移植对照组后代的肠道病毒组可以缓解类似焦虑的行为，恢复肠道微生物组，并调节产前压力后代的免疫反应。我们的发现强调了肠道噬菌体在介导产前压力引起的行为变化中的关键作用，并表明粪便病毒组移植（FVT）可以减轻这些变化。因此，我们建立了产前压力、肠道病毒组、免疫功能和行为之间的因果联系，指出FVT可能是治疗某些与神经发育相关的行为异常的潜在策略。
引言
生命早期暴露于压力会影响大脑的发育和功能，增加患情绪和压力相关疾病（包括焦虑）的风险（Hodes和Epperson，2019；Van den Bergh，2020；Chagas，2021）。鉴于产前压力（PS）的发病率上升（Lebel等人，2020），了解母体压力如何影响后代的行为和大脑功能的神经生物学过程至关重要。下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是介导这些效应的关键途径（Hong，2020；Brunton，2016；Yong Ping，2020；de Weerth和Buitelaar，2005）。最近的研究表明，在子宫内暴露于母体压力与人类（Rojas，2023；Galley，2023）和啮齿动物后代（Chen，2024）的肠道微生物组变化有关。越来越多的证据还强调了肠道和大脑之间的双向通信系统，即肠道-大脑轴（Morais等人，2021；Cryan和Dinan，2012；Tan，2020）。后代的肠道微生物组变化可能与焦虑相关的行为症状的出现有关。
肠道细菌组通过微生物群-肠道-大脑轴影响免疫系统和神经系统的生长和运作（Sharon，2019；Buffington，2016；Vuong等人，2020）。尽管肠道细菌组在调节代谢物和免疫反应方面对肠道-大脑轴的功能至关重要，但关于肠道病毒组的研究却很少。肠道病毒组主要由噬菌体组成，这些噬菌体会感染细菌宿主，在其中复制，然后裂解或整合到宿主基因组中（Shkoporov，2019；Ritz，2024）。尽管研究较少，但已经建立了肠道细菌组与噬菌体之间的紧密相互作用（Shkoporov和Turkington，2022；Ritz，2024）；有证据表明噬菌体可以塑造肠道微生物组的组成和功能（Ritz，2024；Howe，2016；Howe，2016）。此外，粪便病毒组移植（FVT），即从供体转移含有噬菌体但缺乏细菌组的粪便，已成为治疗多种疾病的潜在方法，包括2型糖尿病（Draper，2020）、代谢综合征（Rasmussen，2020）和压力引起的焦虑（Ritz，2024）。最近的研究越来越多地关注肠道病毒组对大脑功能和行为的影响（Mao等人，2024；Fan等人，2023）。然而，肠道病毒的变化对大脑发育和功能的影响尚不清楚。
压力与肠道病毒组的变化有关（Ritz，2024）。有证据表明，母亲可能会将部分肠道病毒组传递给婴儿（Mayneris-Perxachs，2022；Maqsood，2019；McCann，2018）。本研究表明，妊娠期间受到压力的母亲的后代表现出类似焦虑的行为，其细菌组和病毒组也发生了变化。此外，来自对照组后代的粪便病毒组移植（FVT）可以缓解类似焦虑的行为，改变肠道细菌组和病毒组，并使产前压力后代的免疫反应恢复正常。
部分摘要
动物
所有怀孕的啮齿动物都是9周大的未生育的Sprague-Dawley大鼠。这些大鼠被安置在标准环境中（湿度50±5%，温度22±1°C），具有12小时的光照/黑暗周期（光照时间为07:00，关闭时间为19:00），并在中南大学动物科学系的实验室中自由摄取食物和水。研究程序获得了中南大学动物伦理委员会的批准（批准编号：
产前压力改变了雄性后代的肠道病毒组和细菌群落
产前压力经常与儿童和成年后代的肠道细菌组变化有关（Galley，2023；Qing，2025）。然而，关于产前压力母体后代的肠道病毒组的相关研究尚不存在。在我们的实验中，怀孕的大鼠从妊娠第16天到第20天接受了束缚压力，而对照组大鼠未接受任何处理。对成年后代进行了宏基因组鸟枪法测序，以评估产前压力的影响讨论
产前压力通过影响后代肠道细菌组的建立来改变后代的行为（Chen，2024），而产前压力对后代肠道病毒组的长期影响尚不清楚。本研究表明，产前压力改变了肠道病毒组，并在雄性后代中诱导了类似焦虑的行为，这可能与伴随的免疫反应变化有关。起初，我们展示了产前压力对肠道微生物组和病毒组的影响
数据和材料的可用性
支持本研究结果的数据可从通讯作者[黄菊芳]处获得，如有合理请求。作者贡献
JC和JFH负责研究设计的制定。JC、CXX、JBT、YH和YY进行了实验并进行了后续的数据分析，还提供了必要的研究材料。手稿由JC和CXC起草。未引用的参考文献
Kirkpatrick（2025）。CRediT作者贡献声明
陈杰：撰写——初稿，数据管理，概念化。肖传星：方法学，资金获取。曹梦雅：项目管理，正式分析。胡宇：监督，资源提供。严宇：监督，项目管理。童建斌：撰写——审阅与编辑。程春霞：撰写——审阅与编辑，概念化。黄菊芳：撰写——审阅与编辑，资金获取，概念化。伦理批准和参与同意
该研究方案获得了中南大学动物伦理委员会的批准（批准编号：CSU-2023–0223）。资金
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号82171466、82471492）的资助，以及湖南省研究生教育创新实践基地的支持，该基地是中南大学与上海Treatgut Pharmaceutical Technology Co. LTD的合作项目。利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
