在肥胖症中，与炎症相关的酪氨酸代谢改变会导致快感缺失和动力下降：早年逆境的影响

《Brain, Behavior, and Immunity》：Inflammation-Related alterations in tyrosine metabolism are associated with anhedonia and reduced motivation in Obesity: Influence of Early-Life adversity

本研究探讨肥胖相关炎症与早期生活逆境（ELA）通过GTP-CH1通路影响苯丙氨酸/酪氨酸比值（PHE/TYR）及多巴胺代谢，进而加剧神经精神症状的机制。结果显示，高炎症组PHE/TYR比值显著升高，与快感缺失、动机减退相关；ELA与炎症存在叠加效应，加重抑郁症状。

　　

朱丽叶·蒙泰（Juliette Montet）|恩里卡·蒙塔尔班（Enrica Montalban）|桑德拉·德克斯特（Sandra Dexpert）|埃里克·马涅（Eric Magne）|塞德里克·博（Cédric Beau）|达米安·福雷斯特里耶（Damien Forestier）|帕特里克·勒达盖内尔（Patrick Ledaguenel）|乔安娜·戈斯特纳（Johanna Gostner）|迪特马尔·富克斯（Dietmar Fuchs）|布鲁诺·阿乌伊泽拉特（Bruno Aouizerate）|吕西尔·卡普龙（Lucile Capuron）

波尔多大学（Univ. Bordeaux）、法国国家农业食品与环境研究院（INRAE）、波尔多高等专业学院（Bordeaux INP）、NutriNeuro研究组、UMR 1286实验室，法国波尔多33000

摘要

神经精神症状在肥胖症中非常普遍，越来越多的数据强调了与脂肪相关的炎症在其病因学中的关键作用。促炎细胞因子可能会扰乱多巴胺的代谢和功能，从而导致抑郁表现，如快感缺失、动力丧失和疲劳，而这些症状对标准抗抑郁药物的反应不佳。然而，尽管肥胖症的特点是慢性炎症，并非所有肥胖者都会发展成抑郁症，这表明人们对这种关联的理解还不够全面，也可能存在其他易感因素的贡献。我们之前的研究发现，早年逆境（Early Life Adversity, ELA）可能是其中一个因素。炎症和早年逆境可能通过损害GTP-环化酶I（GTP-CH1）的活性来影响多巴胺系统，GTP-CH1是合成四氢生物蝶呤的关键酶，而四氢生物蝶呤能催化苯丙氨酸向酪氨酸的转化，酪氨酸是多巴胺的前体。为了验证这一可能性，我们招募了72名肥胖成年人，评估了全身炎症、GTP-CH1通路活性的外周标志物与神经精神症状之间的关系，以及早年逆境的影响。结果表明，较高的炎症水平与较高的苯丙氨酸/酪氨酸（PHE/TYR）比率相关，这与酪氨酸代谢的改变一致。这种代谢改变进一步与更严重的抑郁症状相关，尤其是快感缺失和动力下降。早年逆境本身并未显著影响酪氨酸代谢，但与全身炎症一起加剧了症状的严重程度。总体而言，这些发现表明，与炎症相关的酪氨酸代谢紊乱可能促进肥胖症中的快感缺失和动力丧失症状，而早年逆境可能创造了一个使症状表现加剧的脆弱环境。

引言

肥胖症和抑郁症都是重大的公共卫生问题，其患病率在过去几十年里在全球范围内急剧增加，达到了流行病的程度。这两种情况之间存在强烈的双向关系（Luppino等人，2010年；Pan等人，2012年；Milaneschi等人，2019年），肥胖症是抑郁症的重要风险因素，反之亦然。据估计，肥胖症患者中重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）的患病率在20%到30%之间（Castanon等人，2014年；Duarte-Guerra等人，2015年；Dawes等人，2016年），而在一般人群中这一比例约为5%。MDD是一种复杂的疾病，表现为多种神经精神症状，包括情绪低落、快感缺失、食欲或睡眠障碍、精神运动兴奋或迟缓、疲劳、动力丧失、注意力困难、内疚感或无价值感以及自杀念头（美国精神病学协会，2013年）。这些临床表现因患者而异，反映了MDD的复杂性和多因素病因（Fried，2017年；Penninx等人，2018年；Lynall和McIntosh，2023年）。

肥胖症患者的抑郁症状通常表现为神经植物性或能量相关症状，如嗜睡、疲劳、快感缺失和动力丧失（Penninx等人，2024年）。有趣的是，越来越多的数据表明炎症过程在这些症状的发展中起着关键作用，更广泛地说，在肥胖相关的神经精神共病中也是如此（Lasselin等人，2014年；Delgado等人，2018年；Huet等人，2021年）。肥胖症的特点是慢性低度炎症状态，表现为循环炎症标志物（如白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）浓度升高，这些标志物与神经精神症状相关（Visser等人，1999年；Ladwig等人，2003年；Park等人，2005年；Dixon等人，2008年；Huet等人，2021年）。此外，减肥后炎症标志物浓度的降低与严重肥胖患者的情绪状态改善有关（Emery等人，2007年；Capuron等人，2011a）。炎症在类似抑郁行为的病理生理学中的作用在肥胖动物模型中也得到了进一步证实（Dutheil等人，2016年；Cardinal等人，2021年；Li等人，2022年）。

虽然脂肪相关的全身炎症导致肥胖患者出现神经精神症状的风险因素和机制尚未完全阐明，但最新证据表明炎症过程与应激反应系统的相互作用起着重要作用。与此一致的是，研究发现肥胖症中的抑郁症依赖于核因子κB（NFκB）和糖皮质激素受体（GR）信号通路的过度激活，这证实了免疫系统和神经内分泌系统在肥胖相关抑郁症状中的相互作用（Moisan等人，2021年）。此外，我们最近的研究表明，经历过早年逆境的肥胖患者比没有逆境的患者更容易出现神经精神共病（Montet等人，2025年）。

炎症和压力共同影响肥胖相关神经精神共病发展的一个可能机制涉及与单胺代谢相关的酶途径的改变，尤其是多巴胺代谢。与此观点一致，在肥胖和早年逆境的临床前模型中反复观察到多巴胺功能下降（Romani-Perez等人，2017年；Ducrocq等人，2019年）。在炎症条件下，促炎细胞因子会激活GTP-环化酶-1（GTP-CH1），优先促进神经蝶呤（neopterin）的合成，而抑制四氢生物蝶呤（BH4）的合成（Neurauter等人，2008年；Dantzer等人，2008年；Capuron等人，2011b年；Vancassel等人，2018年）。BH4是苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶和一氧化氮合酶（NOS）的必需辅因子，这些酶分别是多巴胺、血清素和一氧化氮合成的限速酶（Vancassel等人，2018年）。此外，炎症诱导的NOS活性增加需要更多的BH4，并通过产生活性氧物质促进其氧化，从而导致BH4的总体减少，进而影响单胺的生物合成（Vancassel等人，2018年）。在这些机制下，患有慢性炎症的患者或接受细胞因子治疗的患者表现出BH4水平降低和苯丙氨酸羟化酶活性下降，表现为苯丙氨酸/酪氨酸（PHE/TYR）比率升高（Neurauter等人，2008年；Ploder等人，2008年；Zangerle等人，2010年；Felger等人，2013年；Murr等人，2014年；Hirayama等人，2016年；Ormstad等人，2016年）。有趣的是，在这些人群中，脑脊液（CSF）中IL-6浓度的升高与CSF中BH4水平的降低相关（Felger等人，2013年），而苯丙氨酸羟化酶活性降低的外周标志物与神经蝶呤浓度的升高相关（Neurauter等人，2008年；Ploder等人，2008年；Zangerle等人，2010年；Murr等人，2014年），这与GTP-CH1通路的炎症调节一致。此外，对于接受细胞因子治疗的患者，血浆中PHE/TYR比率的升高与CSF中多巴胺及其代谢产物羟基香草酸（homovanillic acid）水平的降低相关（Felger等人，2013年）。与炎症驱动的GTP-CH1酶途径改变对神经精神症状的贡献一致，慢性炎症患者或接受细胞因子治疗的患者中PHE/TYR比率的升高与疲劳和睡眠障碍相关（Felger等人，2013年；Capuron等人，2011b）。此外，MDD患者中BH4的血浆水平降低（Hashimoto等人，1994年；Hoekstra等人，2001年），而电休克疗法已被证明可以随着临床改善逐渐使PHE/TYR比率恢复正常（Anderson等人，1994年；Hoekstra等人，2001年）。最近的基因表达分析也支持这一观点，表明具有炎症特征的MDD患者中酪氨酸代谢降低（Bekhbat等人，2020年）。

与炎症类似，早年逆境也与GTP-CH1途径的改变有关，这些改变可能会影响多巴胺功能。特别是，临床前研究表明，暴露于早年逆境的啮齿动物表现出大脑苯丙氨酸/酪氨酸代谢紊乱，以及腹侧被盖区（VTA）中GTP-CH1、酪氨酸羟化酶和BH4依赖性反馈调节蛋白（GFPR）的表达下降，腹侧被盖区向伏隔核（NAc）的多巴胺投射是构成动机神经回路的核心部分（Pena等人，2019年；Cui等人，2020年；Catalle等人，2022年）。有趣的是，给用内毒素脂多糖（LPS）处理的小鼠注射BH4可以逆转LPS引起的纹状体多巴胺水平下降，并恢复对安非他明的运动反应（Vancassel等人，2022年）。

总的来说，这些发现表明GTP-CH1通路和多巴胺系统是炎症和早年逆境的共同作用目标，暗示它们参与了由炎症驱动的神经精神共病，尤其是那些以神经植物性或能量相关症状为特征的疾病。因此，本研究的总体目的是探讨炎症和早年逆境对GTP-CH1通路的影响，并确定其对肥胖患者神经精神症状维度的影响。

研究参与者

在法国波尔多地区的两家私立诊所（Tivoli和Jean-Villar）的消化外科和颅面外科部门，招募了72名BMI超过30 kg/m2的肥胖成人患者，他们符合减肥手术的资格标准。研究开始时，根据hsCRP浓度将参与者分为不同的炎症状态组。文献中通常使用3 mg/L的hsCRP作为慢性全身低度炎症的标志物（Chamberlain）

研究参与者

表1展示了根据炎症状态分层的两个肥胖患者亚组的临床和社会人口统计特征。“低炎症”组（n=48）的平均hsCRP为4.66 mg/L，而“高炎症”组（n=24）的hsCRP为15.31 mg/L。正如预期的那样，“高炎症”组的IL-6血清浓度较高。两组在性别、BMI或肥胖相关共病方面没有差异。

讨论

在各种炎症条件下，炎症引起的酪氨酸代谢改变与神经精神症状有关。然而，据我们所知，这一机制在肥胖症中神经精神共病的发展中的作用尚未得到证实，也未与其已知调节炎症相关神经精神结果的早年逆境之间的潜在联系得到证实。在本研究中，我们探讨了肥胖相关炎症对酪氨酸的影响

未引用的参考文献

Choi, 2004; Gámez-Méndez等人，2014; Kleinbongard等人，2006; Parráková等人，2026; Pe?a等人，2019; Romaní-Pérez等人，2017; Spielberger，1983; Ursava?等人，2008.

CRediT作者贡献声明

朱丽叶·蒙泰（Juliette Montet）：撰写——初稿、方法学、研究、数据分析、概念化。恩里卡·蒙塔尔班（Enrica Montalban）：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、方法学、研究、数据分析、概念化。桑德拉·德克斯特（Sandra Dexpert）：撰写——审稿与编辑、资源管理、项目协调、方法学、研究、数据分析。埃里克·马涅（Eric Magne）：撰写——审稿与编辑、验证、资源管理、项目协调、研究

资助

本研究得到了医学研究基金会（Fondation pour la Recherche Médicale, FRM）（ENV202003011543，Capuron博士）、法国国家研究机构（ANR，ANR-11-JSV1-0006，Capuron博士）以及国家农业食品与环境研究院（INRAE）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。