艾米丽·R·索珀（Emily R. Soper）|妮可·A·卡萨桑塔（Nicole A. Casasanta）|贝瑟尼·杜波依斯（Bethany Dubois）|吉莉安·M·贝尔宾（Gillian M. Belbin）|艾梅尔·E·肯尼（Eimear E. Kenny）|努拉·S·阿布尔-胡斯恩（Noura S. Abul-Husn）
美国纽约西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）基因组健康研究所（Institute for Genomic Health）
摘要
目前关于不同人群中乳腺癌基因组风险因素的数据十分有限。我们在一个具有多样祖先背景的生物样本库中，评估了高外显率基因、多基因风险评分（PRS）以及家族史（FH）对乳腺癌风险的影响。在30,223名接受测序的个体中（其中包括15,919名无关女性），我们发现了14个基因中的致病性变异（EPVs）。通过电子健康记录（EHRs），我们分析了这些EPVs和PRS与乳腺癌之间的关联，并根据家族史进行了分层比较。结果显示，高外显率基因中的EPVs无论是否伴有家族史，都会增加乳腺癌的风险（无家族史时OR为6.8，p = 1.4 × 10^-10；有家族史时OR为11.8，p = 4.1 × 10^-21）。而中等外显率基因中的EPVs仅在有家族史的个体中才会增加风险（有家族史时OR为7.0，p = 4.7 × 10^-10；无家族史时OR为1.2，p = 0.6）。高PRS（≥第90百分位数）与乳腺癌风险增加相关（OR为1.8，p = 3.3 × 10^-8），而低PRS（≤第10百分位数）则与风险降低相关（OR为0.6，p = 1.6 × 10^-3）。家族史进一步影响了不同PRS分层下的风险。对252名携带中等外显率基因EPVs的女性的电子健康记录审查显示，其中75人（29.8%）符合临床基因检测的标准，但仅有27人（36.0%）实际接受了检测。高外显率基因和PRS对乳腺癌风险的影响程度不同，且家族史会改变这些关联。因此，有必要更好地识别携带中等外显率基因变异的女性。
研究背景
自从全面癌症基因检测技术出现以来，我们逐渐能够更清晰地了解乳腺癌风险的遗传结构。现已确认，某些DNA修复基因中的致病变异会导致乳腺癌风险显著增加（>5倍）或中等程度增加（2-5倍）[1][2]。
研究人群
BioMe生物样本库是一个与电子健康记录（EHRs）相连的样本库，共有超过60,000名参与者，他们来自纽约西奈山医疗系统内的各种门诊医疗机构[24]。本研究纳入了30,223名同意参与的成年BioMe参与者，这些参与者的外显子序列数据通过与Regeneron遗传学中心的合作获得[24]。样本制备、外显子测序、后续数据筛选以及基因组数据的质量控制均按照既定流程进行。
结果
我们在30,223名接受外显子测序的成年BioMe样本库参与者中，发现了高外显率（BRCA1、BRCA2、CDH1、PTEN、STK11、TP53）和中等外显率（ATM、BARD1、BRIP1、CHEK2、NF1、PALB2、RAD51C、RAD51D）乳腺癌基因中的致病性变异。这些参与者的基本人口统计特征已在先前研究中报道[24]。共检测到292个EPVs，其中123个位于高外显率基因中，169个位于中等外显率基因中，而STK11基因中未发现EPVs（见
补充表2）。
讨论
目前亟需将基因组风险信息转化为基于证据的临床决策。本研究利用具有多样祖先背景的临床数据，证明了基因组风险分层的实用性。我们发现已知乳腺癌风险基因中存在大量EPVs，并证实了携带这些变异的女性确实具有更高的癌症风险。此外，家族史对癌症风险有显著影响。
作者贡献
- 研究概念与设计：艾米丽·R·索珀（E.R.S.）、妮可·A·卡萨桑塔（Nicole A. Casasanta）
- 序列数据质量控制与注释：吉莉安·M·贝尔宾（Gillian M. Belbin）
- 序列数据分析与解读：艾米丽·R·索珀（E.R.S.）、贝瑟尼·杜波依斯（Bethany Dubois）、吉莉安·M·贝尔宾（Gillian M. Belbin）、妮可·A·卡萨桑塔（Nicole A. Casasanta）
- 电子健康记录数据分析与解读：艾米丽·R·索珀（E.R.S.）、妮可·A·卡萨桑塔（Nicole A. Casasanta）、娜塔莉·A·科恩（Natalie A. Cohen）
- 手稿撰写：艾米丽·R·索珀（E.R.S.）、妮可·A·卡萨桑塔（Nicole A. Casasanta）、娜塔莉·A·科恩（Natalie A. Cohen）
- 最终稿修订与审核：所有作者
资金支持
本研究得到了西奈山伊坎医学院基因组健康研究所的专项资助。
CRediT作者贡献声明
- **艾米丽·R·索珀（Emily R. Soper）**：负责写作、审稿与编辑、原始草稿撰写、研究设计及概念构建。
- **妮可·A·卡萨桑塔（Nicole A. Casasanta）**：负责写作、审稿与编辑、原始草稿撰写及研究设计。
- **贝瑟尼·杜波依斯（Bethany Dubois）**：负责写作、审稿与编辑及研究设计。
- **吉莉安·M·贝尔宾（Gillian M. Belbin）**：负责写作、审稿与编辑、方法学设计、数据分析及数据管理。
- **艾梅尔·E·肯尼（Eimear E. Kenny）**：负责写作、审稿与编辑、资源协调及项目管理。
- **努拉·S·阿布尔-胡斯恩（Noura S. Abul-Husn）**：负责写作、审稿与编辑。
