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α-葡萄糖苷酶抑制剂化合物7在糖尿病治疗中的抗高血糖活性及DMPK特性研究。通过小鼠模型证实化合物7在口服10 mg/kg剂量下可降低57 g/kg麦芽糖引起的血糖峰值达29%，效果接近临床阿卡波糖（38.2%）。研究显示其具有显著细胞渗透性、良好水溶性及快速肝微粒体代谢特性，为开发新型口服降糖药提供了结构基础和药代动力学依据。
Mario Roberto Senger | Rafael Ferreira Dantas | Giuliana Viegas Schirato | Walter César Góes Valente | Jo?o de Mello Rezende Neto | Alêssa Muniz Araújo | Daniel Tadeu Gomes Gonzaga | Fernando de Carvalho da Silva | Vitor Francisco Ferreira | Floriano Paes Silva-Jr
巴西里约热内卢FIOCRUZ的实验与计算生物化学药物实验室
摘要
消化性葡萄糖苷酶是用于治疗糖尿病的抗高血糖药物的靶点。此前，我们团队合成了一种具有α-淀粉酶抑制活性的新型2-苯基-2H-1,2,3-三唑肟化合物（化合物7）。本文报告了该化合物在鼠模型中的急性抗高血糖效果，并对其药物代谢和药代动力学（DMPK）特性进行了评估。在口服4克/千克麦芽糖后，化合物7使血糖峰值降低了29%，其效果与临床广泛使用的α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（38.2%）相当。相比之下，仅在口服4克/千克淀粉120分钟后，血糖才显著降低了22.1%。该化合物在MDCK细胞实验中表现出良好的细胞渗透性，水溶性良好，并且会在肝脏微粒体中迅速代谢。总之，我们进一步表征了这种易于合成的非糖苷类化合物的生物特性，并讨论了其作为糖尿病治疗先导化合物的潜力，特别是考虑到其独特的药代动力学特征。需要进一步的研究来更好地阐明化合物7的抗高血糖作用。
引言
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其特征是持续的高血糖，这是由于胰岛素分泌受损和/或外周组织对胰岛素的抵抗所致[1]。根据国际糖尿病联合会发布的《糖尿病地图集》[2]的数据，目前约有十分之一的成年人患有糖尿病，估计患者人数达到5.89亿。糖尿病发病率的持续上升给全球健康带来了重大负担，预计未来几十年这一数字还会继续增加[3]。
未受控制的的高血糖是引发严重并发症（尤其是心血管疾病、肾病、视网膜病变和神经病变）的主要风险因素[4][5]。心血管疾病是糖尿病患者的主要死因之一[6]。因此，有效的血糖控制对于降低长期并发症的风险和提高糖尿病患者的生活质量至关重要[7][8]。
葡萄糖苷酶（E.C. 3.2.1.-）是一类催化碳水化合物中糖苷键水解的酶[9]。这些酶在人体组织中广泛存在，其中一些在膳食糖类的消化过程中起着关键作用[10]。抑制胃肠道中的α-葡萄糖苷酶活性可以延缓碳水化合物的消化和吸收，从而降低餐后血糖水平[11]。这一机制在糖尿病管理中尤为重要，因为控制餐后高血糖是治疗的关键目标[12][13]。
目前，几种口服葡萄糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖）被临床用作抗糖尿病药物[14][15]。这些药物通过竞争性抑制小肠中的α-葡萄糖苷酶来发挥作用，有效降低餐后血糖峰值[16]。阿卡波糖因其已被证实的降糖效果和相对良好的安全性而在许多国家得到广泛应用[17]。
在之前的研究中，我们报道了一系列苯基-1,2,3-三唑衍生物的合成及其初步的体外评估，作为潜在的葡萄糖苷酶抑制剂[18]。基于之前的发现，本研究旨在深入评估2-苯基-2H-1,2,3-三唑肟（化合物7）的抗糖尿病潜力。在本研究中，我们评估了其体内的抗高血糖效果，并探讨了其体外药物代谢和药代动力学（DMPK）特性，如溶解度、细胞渗透性和微粒体清除率。这些互补的方法旨在全面评估该化合物的有效性和成药性，从而更全面地了解其作为抗糖尿病药物的治疗潜力。
化学部分
2-苯基-2H-1,2,3-三唑肟（化合物7）的合成方法遵循Gonzaga[18]中描述的方法（方案1）。以葡萄糖（1）和两当量的苯肼盐酸盐（2）为原料，在回流条件下合成奥萨zone（3），然后用硫酸铜在回流条件下氧化两小时，随后过滤并趁热处理。冷却后得到葡萄糖三唑晶体（4）。最后，将晶体与过氧化氢钠反应并搅拌24小时，
结果与讨论
在之前的研究中，我们筛选了一系列2-苯基-2H-1,2,3-三唑衍生物，评估了它们对猪胰α-淀粉酶（PPA）和酵母麦芽糖酶的抑制作用，其中最有效的抑制剂的IC50值处于微摩尔范围[18]。其中，化合物7对PPA的抑制效果最强。随后，化合物7在巴西获得了专利[22]，涵盖了其合成方法、药物组成和治疗方法。在本研究中，
结论
我们的研究结果表明，2-苯基-2H-1,2,3-三唑肟具有抗高血糖活性。这种活性伴随着独特的体外药代动力学特性——高细胞渗透性。该化合物作为一种有前景的葡萄糖苷酶抑制剂骨架出现，具有调节餐后血糖的潜力，并且可以从容易获得的起始材料直接合成。综合来看，这些结果使该骨架成为潜在的抗糖尿病先导化合物。
作者贡献声明
Vitor Francisco Ferreira：撰写初稿、监督、资源调配、项目管理、资金争取、概念构思。Floriano Paes Silva-Jr：撰写与编辑、撰写初稿、监督、资源调配、项目管理、概念构思。Daniel Tadeu Gomes Gonzaga：撰写与编辑、撰写初稿、方法学研究、数据分析、概念构思。Fernando de Carvalho da Silva：监督、资源调配、项目管理竞争利益声明
作者Mario Roberto Senger、Rafael Ferreira Dantas、Giuliana Viegas Schirato、Walter César Góes Valente、Jo?o de Mello Rezende Neto、Alêssa Muniz Araújo、Daniel Tadeu Gomes Gonzaga、Fernando de Carvalho da Silva、Vitor Francisco Ferreira和Floriano Paes Silva-Jr声明没有竞争利益。
致谢
本研究得到了里约热内卢研究基金会（FAPERJ）、巴西国家科学技术发展委员会（CNPq）和奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会（FIOCRUZ）的支持。作者感谢邓迪大学药物发现部门的Nicole Mutter和Kevin D. Read在体外药代动力学实验中提供的帮助。
