一项关于berzosertib（M6620，VX-970）与顺铂和放疗联合用于局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者的治疗的I期研究（ETCTN 9950）

ATR抑制剂伯佐塞替尼联合放疗和顺铂治疗局部晚期头颈部鳞癌的安全性及客观缓解率为78.8%，但未提高完全缓解率，200mg/m2剂量为II期推荐剂量。

　　

摘要

背景

与毛细血管扩张性共济失调Rad3（ATR）相关的蛋白激酶调节DNA损伤反应，对肿瘤细胞的存活至关重要。在临床前研究中，抑制ATR可以使肿瘤细胞对放疗和化疗更加敏感。作者进行了一项1期试验，研究了一种选择性ATR抑制剂berzosertib与标准化放疗和顺铂联合治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA-HNSCC）的效果。

方法

LA-HNSCC患者每天接受2 Gy的放疗（分次进行，总剂量为70 Gy），每周静脉注射40 mg/m2的顺铂。berzosertib每周给药一次，从药代动力学导入剂量开始。试验测试了三种不同剂量的berzosertib：120 mg/m2（DL1）、160 mg/m2（DL2）和200 mg/m2（DL3）。

结果

在43名入组患者中，有41名患者可进行安全性和初步疗效评估。在剂量递增过程中，4名患者出现了剂量限制毒性反应（DLTs）：4级血小板减少（1例）、4级呼吸衰竭（1例）、3级肾损伤和缺氧（1例），以及无法接受计划放疗剂量的90%（1例）。最终确定200 mg/m2（DL3）为推荐的2期试验剂量，有15名患者在该剂量下被纳入扩展队列。接受任何剂量berzosertib治疗的患者、接受至少50%计划治疗剂量的患者以及扩展队列患者的客观缓解率（ORR）分别为78.8%（33人中的26人）、78.8%（33人中的26人）和63.6%（11人中的7人），其中排除了8名未进行术后影像学评估的患者。

结论

berzosertib（200 mg/m2，每周静脉注射）与化疗联合使用是安全的，但并未提高LA-HNSCC的完全缓解率。

利益冲突声明

Susanne Arnold报告其所在机构从以下公司获得了研究资助：AstraZeneca、Merck Sharp & Dohme、Kinnate Biopharma、Ellipses Pharma、Gilead Sciences、Incyte、Lilly、BeiGene、Lisata Therapeutics、Bicara Therapeutics、Fortrea Inc、GlaxoSmithKline、Mirati Therapeutics和Genmab。Aarti Bhatia报告从Adcendo、Coherus和Daiichi-Sankyo获得了酬金；以及来自Boehringer-Ingelheim和Genentech的资助和/或合同资金。Jan H. Beumer声明在AstraZeneca担任合伙人职务。Priyanka Bhateja在Merus担任顾问。Justine Yang Bruce从Coherus Biosciences Inc、GlaxoSmithKline和Merus获得了咨询费用；参与了Kura Oncology的数据和安全监测委员会；并获得了美国国立卫生研究院、国家癌症研究所、Merck & Co、Astellas Pharma、Incyte、Cellectar Biosciences、SeaGen和Lilly的资助和/或合同资金。Barbara Burtness从Astellas Pharma、Coherus BioSciences、EMD Serono、Genentech、Genmab、GlaxoSmithKline、IO Biotech、Janssen Pharmaceuticals、Merck、Merck KGaA、Pfizer Inc、Rakuten、Rapt和Takeda Pharmaceutical Company获得了咨询费用；以及参与了AstraZeneca和Merus的数据和安全监测委员会。Thomas H. Davis持有Astra-Zeneca、Amgen和Eli Lilly的股票。Brian F. Kiesel持有Daiichi Sankyo的股票。Taofeek K. Owonikoko从Amgen Inc、AstraZeneca、Bayer、Boehringer Ingelheim、Cambium Oncology、Coherus Biosciences Inc、Daiichi Sankyo、EMD Serono、Exelixis Inc、Genentech、Gilead Sciences Inc、Heat Biologics、Janssen Biotech、Inc、Jazz Pharmaceuticals Inc、Merck、Meryx、Oncocyte和Puma Biotechnology, Inc获得了咨询费用；还参与了Daiichi Sankyo的终点审查委员会。Malini Patel从Bayer获得了酬金。Jonathan W. Riess从Amgen、ArriVent、AstraZeneca、Bicycle Therapeutics、Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb、Catalyst Pharmaceuticals、Inc、Daiichi Sankyo、Genentech、Janssen Biotech、Merck、Merus NV、Nuvalen、Oncohost、Pfizer、Regeneron和Verastem, Inc获得了咨询费用；以及从AstraZeneca和Merus获得了研究资助。Conor E. Steuer从AbbVie、Anheart、Armo、Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb、Caris、Daiichi Sankyo、Eli Lilly and Company、EMD Serono、G1 Therapeautics、Merck、Sanofi/Regeron、Fennec、Coherus、Mirati、Novocure和Regeneron Pharmaceuticals获得了咨询费用；以及参与了Daiichi Sankyo公司的终点审查委员会。Dan P. Zandberg从Bicara Therapeutics Inc、Coherus Biosciences、InhibRx、Macrogenics、Merck & Co.、Blueprint Medicines、Prelude Therapeutics和Seagen获得了咨询费用；以及从Aduro Biotech、AstraZeneca、AVEO、Bicara Therapeutics Inc、Bristol-Myers Squibb、GSK、ISA Pharmaceuticals、Macrogenics、Merck & Co.和Novasenta获得了资助和/或合同资金。其他作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

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