全氟和多氟烷基物质（PFAS）与流产：挪威母亲、父亲和儿童队列研究

《Environmental Research》：Per- and Polyfluoroalkyl Substances (PFAS) and miscarriage: The Norwegian Mother, Father and Child Cohort Study

本研究基于挪威母亲父亲及儿童队列（MoBa），纳入2525名初产妇，分析孕中期7种PFAS浓度与近期流产的关联。通过巢式病例对照研究，调整年龄、教育、出生年份等因素后，未发现PFAS浓度与流产显著相关，混合物效应OR为0.95（95%CI:0.83-1.09）。结论：PFAS浓度与初产妇近期流产无明确关联，需进一步前瞻性研究。

　　

Thea Grindstad | Maria C. Magnus | Alessandro Di Nallo | Cecilia H?st Ramlau-Hansen | Zeyan Liew | Hans Ivar Hanevik | Line S. Haug | Gro D. Andersen | Tormod Rogne | Eleni Papadopoulou | Per Magnus | Siri E. H?berg | Ida Henriette Caspersen

挪威公共卫生研究所生育与健康中心，奥斯陆，挪威

摘要

背景

流产现象普遍存在，约占所有确认妊娠的15%。然而，可改变的相关因素仍不明确。全氟和多氟烷基物质（PFAS）可能干扰对生殖至关重要的内分泌及其他生物途径。PFAS是否与人类流产有关仍存在不确定性。

目的

探讨PFAS浓度与近期流产之间的关联。

方法

我们在挪威母亲、父亲和儿童队列研究（MoBa）中进行了嵌套病例对照研究，该研究在1999年至2008年间招募了孕妇。我们使用了MoBa子研究中测量到的孕妇血浆中的PFAS浓度，包括全氟己烷磺酸盐（PFHxS）、全氟庚烷磺酸盐（PFHpS）、全氟辛烷磺酸盐（PFOS）、全氟辛酸（PFOA）、全氟壬酸（PFNA）、全氟癸酸（PFDA）和全氟十一酸（PFUnDA）。通过将有过一次近期流产经历的妇女与入组时无妊娠史的妇女进行比较来分析其关联性，以减少产次对妇女PFAS浓度的影响。近期流产定义为在MoBa儿童出生前两年内发生的流产。我们使用逻辑回归模型（调整了年龄、教育水平和出生年份等因素）来估计当前妊娠期间PFAS浓度与近期流产之间的关联，并通过分位数基于的g计算方法评估了PFAS混合物的联合效应。

结果

在2525名未生育过的妇女中，有253人在MoBa入组前经历了近期流产。无论是单独分析某种PFAS还是整个PFAS混合物，均未发现其与近期流产之间的明确关联（OR 0.95，95% CI：0.83-1.09，每增加一个PFAS四分位数）。进一步调整了潜在的混杂因素（包括体重指数、月经周期特征和口服避孕药的使用情况），但结果仍为无关联。

结论

我们未发现未生育过的妇女的PFAS浓度与流产之间存在明确关联。

引言

全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类持久的有机污染物，具有强碳-氟键、防水特性和较长的降解时间，半衰期为3至7年，因此被称为“永久性化学物质”。这些特性导致它们广泛存在于工业产品和消费品中，以及家庭灰尘、饮用水和食物中。尽管某些PFAS（如全氟辛烷磺酸盐（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）已被逐步淘汰，但它们仍然普遍存在。在挪威，食物是PFAS暴露的主要来源，尤其是鱼类消费。重要的是，在所有研究的挪威人群样本中都检测到了PFAS，包括孕妇、儿童和成人。最近的一项挪威研究对659名青少年进行了血清PFAS检测，所有样本中都检测到了PFAS，约三分之一的样本中PFAS浓度超过了推荐限值。动物研究和新兴的人类研究表明，高PFAS暴露与多种不良健康效应有关，包括生殖毒性。这些潜在的生殖危害可能源于PFAS的内分泌干扰作用及其对其他生物途径（如氧化应激和炎症）的影响。 流产目前定义为妊娠22周之前的宫内妊娠丢失，其发生率约为15%。一些风险因素已被明确，如高龄产妇和既往流产史，但这些因素并不能完全解释流产的高发率。PFAS与流产风险有关，但流行病学研究结果并不一致：有些研究未发现关联，有些研究表明特定PFAS会增加流产风险，还有一些研究仅发现已生育妇女的风险增加。然而，这种关联受到产次和PFAS浓度的强烈影响。生殖史（如产次和既往流产史）会影响后续妊娠的流产风险。此外，分娩和母乳喂养也是影响妇女PFAS浓度的重要因素，因为妊娠期间和分娩后PFAS会通过胎盘转移至胎儿组织、分娩时的血液丢失以及母乳转移等方式降低母亲的PFAS浓度。在PFAS与生育能力的研究中也提出了类似的混杂因素问题，这突显了进一步研究的必要性。 鉴于这种复杂性，我们采用了回顾性设计，以便纳入大量未生育过的妇女样本。我们使用了挪威母亲、父亲和儿童队列研究（MoBa）中的现有数据，该研究在入组时（大约妊娠18周）测量了PFAS浓度。利用队列的详细生殖史信息，我们识别出近期发生过流产的参与者。考虑到PFAS较长的生物半衰期（3至7年），我们假设妊娠18周时测量的浓度反映了流产发生时的水平。我们的主要目的是探讨PFAS浓度的增加是否与流产风险增加有关。我们分别单独分析了每种PFAS化合物及其混合物与近期流产的关联。通过关注未生育过的妇女，我们的研究设计旨在减少产次带来的混杂因素，从而揭示真实的暴露-结果关系。最后，我们的设计使我们能够研究早在妊娠第5周发生的流产，这在前瞻性研究中较为困难。

研究人群

我们研究了参与MoBa研究的妇女，该研究在1999年至2008年间在挪威各地的妊娠期间（大约妊娠18周时）招募了孕妇及其伴侣。妇女可以有多次妊娠经历。从最初招募开始，99.3%的参与者仍参与研究，目前队列中包括94,834名母亲、75,229名父亲和112,304次妊娠。参与者提供了知情同意。

结果

分析样本包括253名有流产史的妇女（病例组）和2,272名无妊娠史的妇女（对照组）（图1）。病例组的平均年龄略高于对照组（分别为28.7岁和28.0岁），教育水平较低，吸烟率略高，妊娠前的饮酒量也较低。此外，病例组的月经周期不规律的情况更多。

讨论

在这项MoBa子研究中，我们评估了妊娠18周时测量的七种PFAS（PFHxS、PFHpS、PFOS、PFOA、PFNA、PFDA和PFUnDA）浓度与近期流产之间的关联。我们将仅有过一次近期流产经历的妇女与入组时无妊娠史的妇女进行了比较。考虑到PFAS较长的生物半衰期（3至7年），我们假设此时测量的浓度反映了流产发生时的实际水平。

结论

在未生育过的妇女中，我们未观察到PFAS浓度与近期流产之间的任何关联。未来需要对计划首次妊娠的妇女进行孕前队列研究，并测量其PFAS浓度，以进一步明确PFAS暴露与流产风险之间的关联。

作者贡献声明

Thea Karoline Grindstad：撰写初稿、验证、方法学设计、调查、数据分析、概念化。 Per Magnus：撰写、审稿与编辑、资金获取、数据管理。 Eleni Papadopoulou：撰写、审稿与编辑、资源协调、项目管理、调查、资金获取、数据管理。 Siri E. H?berg：撰写、审稿与编辑、资源协调、项目管理、调查、资金获取、数据管理。 Zeyan Liew：撰写、审稿与编辑、方法学设计、调查、概念化。 Cecilia H?st Ramlau-Hansen：

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

伦理审批

本研究已获得挪威东南部医学与健康研究伦理委员会的批准（编号320656）。MoBa的建立和初步数据收集基于挪威数据保护局的许可以及医学与健康研究伦理委员会的批准。MoBa目前遵循挪威健康登记法的相关规定。

参与同意

所有参与研究的个体均获得了知情同意。

数据可用性

论文和/或补充材料中包含了评估结论所需的所有数据。由于数据保护规定，我们无法分享用于当前分析的个体级数据，但经挪威伦理委员会批准并向挪威公共卫生研究所申请后，MoBa的数据可供分析：https://fhi.no/en/studies/moba/for-forskere-artikler/research-and-data-access/

人工智能声明

在准备本研究过程中，作者使用了“GPT University of Oslo: Privacy-protected AI chat”工具来提高文本质量、优化内容并确保语法和拼写的准确性。使用该工具/服务后，作者对内容进行了审查和编辑，并对发表文章的内容负全责。

资助

本研究由欧洲研究委员会（Synergy项目BIOSFER，编号101071773）和挪威研究委员会通过其卓越中心资助计划（编号262700）提供支持。本文的观点和意见仅代表作者本人，并不一定反映欧盟或欧洲研究委员会的观点。欧盟或资助机构对此不承担责任。开放获取资金由挪威公共卫生研究所提供。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

挪威母亲、父亲和儿童队列研究得到了挪威卫生与护理部及教育与研究部的支持。我们感谢所有参与MoBa研究的家庭。本研究的思想和分析是由TG和IHC共同完成的。TG起草了手稿，所有作者都参与了研究设计、结果解读和手稿修订。最终版本得到了所有作者的认可。