芬兰孕产妇队列研究中持久性有机污染物的母体血清浓度与儿童急性淋巴细胞白血病之间的关系

《Environmental Research》：Maternal serum concentrations of persistent organic pollutants and childhood acute lymphoblastic leukemia in the Finnish Maternity Cohort

儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）风险与孕期母血清中持久性有机污染物（POPs）的关联研究，基于芬兰孕产妇队列数据。通过条件逻辑回归分析25种POPs，发现trans-非氯联苯及部分多氯联苯（PCB170、180、183、总PCB）与ALL风险增加相关（OR值1.37-2.32），而β-六氯环己烷和p,p’-二氯二苯乙烯（DDE）呈负相关（OR值0.63）。研究首次证实POPs混合暴露对儿童白血病风险具有显著反向调节作用。

　　

玛丽·H·沃德（Mary H. Ward）|杰西卡·M·马德里加尔（Jessica M. Madrigal）|丽贝卡·特罗伊西（Rebecca Troisi）|赫尔贾-玛丽亚·苏尔塞尔（Helj?-Marja Surcel）|汉娜·厄赫曼（Hanna ?hman）|尤哈·基维拉（Juha Kivel?）|汉努·基维兰塔（Hannu Kiviranta）|帕努·兰特科科（Panu Rantakokko）|雅尼·科波宁（Jani Koponen）|丹妮尔·N·梅德杰西（Danielle N. Medgyesi）|凯瑟琳·A·麦格林（Katherine A. McGlynn）|亚历山大·P·凯尔（Alexander P. Keil）|保罗·S·阿尔伯特（Paul S. Albert）|蕾娜·R·琼斯（Rena R. Jones）

美国马里兰州罗克维尔市国家癌症研究所（NCI）癌症流行病学与遗传学部门（DCEG）职业与环境流行病学分支

摘要

背景

1. 目的：儿童通过母体血清在子宫内的转移接触到持久性有机污染物（POPs），包括多氯联苯（PCBs）和有机氯农药。
2. 很少有研究评估POPs与儿童白血病风险之间的关系。

方法

1. 芬兰孕产妇队列是一个基于人群的妊娠队列，其血清样本被保存在芬兰奥卢的Borealis生物银行中，并与癌症登记系统和其他数据库相连。
2. 我们测量了1986年至2010年间收集的388例儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者（<15岁）和388名对照组母亲的血清中25种POPs的浓度。对照组在样本采集日期、妊娠年龄（>37周；±1周）、出生顺序（第一个/第二个孩子）、母亲年龄和儿童性别方面与病例组相匹配。
3. 我们使用条件逻辑回归分析脂质校正后的POPs暴露水平（经过log₂转换），并估计了比值比（OR）和95%置信区间（CI），同时考虑了相关POPs之间的关联（ρ=0.3-<0.90）。
4. 对于定量超过80%的POPs，我们采用了基于分位数的g计算方法来评估其联合效应。

结果

1. 在超过80%的对照组中检测到了以下POPs：反式-非氯（trans-nonachlor，93%）、p’,p’-二氯二苯乙烯（p’,p’-DDE，100%）、六氯苯（β-HCH，99%）、β-六氯环己烷（β-HCH，84%）以及10种多氯联苯（PCBs，范围：84-100%）。
2. 反式-非氯浓度升高与ALL风险增加相关（调整后的OR_perlog2=1.48，CI=1.11-1.97）；在第90百分位的个体中风险更高（调整后的OR_Q90vsQ1=2.32，CI=0.98-5.45；p值趋势=0.05）。
3. PCB170、PCB180、PCB183和总PCBs与ALL风险增加34-37%相关（例如，PCB180的调整后OR_perlog2为1.37，CI=1.05-1.78）。
4. β-HCH和p’,p’-DDE与ALL风险降低相关。
5. 六氯苯、β-HCH、反式-非氯、p’,p’-DDE和总PCBs的混合物与儿童ALL风险降低相关（OR_perlog2=0.63，95% CI=0.43-0.94）。

结论

我们的研究结果表明，反式-非氯和某些PCBs可能增加儿童白血病风险，而β-HCH和p’,p’-DDE则表现出相反的趋势。

引言

1. 急性淋巴细胞白血病（ALL）是发达国家中最常见的儿童癌症，约占所有儿童白血病的70-80%（美国癌症协会，2019年；Roman，2017年）。ALL通常在儿童早期发病，超过一半的病例在5岁之前被诊断出来（Roman，2017年）。欧洲和其他高收入国家（如芬兰）的发病率趋势相似（Steliarova-Foucher等人，2018年；Steliarova-Foucher等人，2004年），并在21世纪初达到高峰后趋于平稳（Steliarova-Foucher E，2025年）。目前已确定的环境风险因素较少。
1. 子宫内和儿童早期的免疫失调被认为是儿童白血病发病的机制之一，这一观点得到了某些遗传性疾病患儿风险增加的支持（Wiemels，2012年）。儿童早期的免疫系统发育可能受到子宫内化学物质暴露的影响（Wiemels，2012年）。妊娠期是儿童白血病易感的重要时期，这一点从辐射暴露和感染的研究中可以得到证实（He等人，2022年；He等人，2023年；Roman，2017年）。
1. 持久性有机污染物（POPs），包括多氯联苯（PCBs）和有机氯（OC）农药（如氯丹和p’,p’-二氯二苯三氯乙烯[p’,p’-DDT]），虽然已被禁止或逐渐淘汰，但由于其半衰期长和理化性质，它们仍会在体内持续存在，并可通过胎盘和母乳传递给胎儿（IARC，2015年）。在芬兰母亲的母乳中检测到了PCBs、二噁英和多溴联苯醚（PBDEs）（Antignac等人，2016年；Vartiainen等人，1997年）；法罗群岛的孕妇和母乳中也发现了高水平的PCBs（Fangstrom等人，2002年；Fangstrom等人，2005年）。饮食可能是这些物质暴露的主要来源，挪威人群中鱼类和野味的摄入量与OC农药浓度呈正相关（Veyhe等人，2015年）；生育次数、年龄和体重指数也是暴露量的预测因素（IARC，2001年；Veyhe等人，2015年）。
1. PCBs是热稳定的化合物，曾用作电气变压器和其他电气设备以及众多工业产品的混合物。有限的流行病学研究表明，PCBs暴露会影响儿童的免疫系统，并增加成人和儿童淋巴造血系统癌症的风险（IARC，2015年；IARC，2019年）。产前PCBs暴露与荷兰婴儿T细胞淋巴细胞的变化有关（Weisglas-Kuperus等人，1995年），后来还发现这会影响这些儿童接种疫苗后的抗体水平（Weisglas-Kuperus等人，2000年）。国际癌症研究机构（IARC）将PCBs列为人类致癌物，部分证据表明它们与成人非霍奇金淋巴瘤（NHL）有关（IARC，2019年）。关于PCBs暴露与儿童白血病的研究较少。加利福尼亚的一项病例对照研究表明，儿童家中地毯灰尘中PCBs含量较高与ALL风险增加相关；而与OC农药无关（Ward等人，2009年）。
1. 一些OC农药被IARC归类为可能致癌物（如艾氏剂/狄氏剂，IARC，2001年）和可能致癌物（如DDT、氯丹、七氯、毒杀芬），有证据表明它们与成人NHL风险相关（IARC，2018年）。挪威Janus血清队列的一项嵌套病例对照研究发现，血清中狄氏剂及其代谢物的水平升高与成人急性髓系白血病（AML）风险增加相关（Bassig等人，2019年）。
1. PBDEs是一类有机溴化合物，自20世纪50年代以来被用作家具、家用电器和计算机中的阻燃剂。由于担心其在环境中的持久性、毒性和生物累积性，它们已被逐步淘汰（IARC，2015年）。在美国人群中PBDEs的水平仍然较高（Sjodin等人，2008年），但在芬兰人群中较低（Knudsen等人，2017年）。一项美国研究发现，家庭灰尘中的特定PBDEs与儿童ALL风险增加相关（Ward等人，2014年）。
1. 尽管这些物质已使用数十年，并在环境和生物体内累积，但关于OC农药、PCBs和PBDEs与儿童ALL之间关联的数据仍然有限且不明确。据我们所知，尚无前瞻性研究评估过这些化学物质在子宫内的血液浓度与儿童白血病之间的关系。我们利用芬兰大型妊娠生物银行中的样本，通过嵌套病例对照设计评估了孕妇血清中的这些化学物质浓度及其后代患ALL的风险。

研究人群

1. 芬兰孕产妇队列（FMC）是一个基于人群的队列，包含约100万名女性的血清样本（Jones等人，2024年；Lehtinen等人，2017年）。1983年至2016年间为妊娠前三个月（通常在10至14周之间）进行的传染病筛查中收集的额外血清样本（1-3毫升）由芬兰奥卢的Borealis生物银行储存（-25°C），用于研究目的。

结果

1. 在超过80%的血清样本中检测到了OC农药六氯苯、β-HCH、反式-非氯和p’,p’-DDE；在58%的对照组样本中检测到了p’,p’-DDT（表1）。五氯苯、α-HCH、γ-HCH和氧氯丹的检测率低于15%。脂质校正后的p’,p’-DDE浓度在所有OC农药中最高，且对照组高于病例组（中位数分别为61 ng/g和49 ng/g）。在我们测量的13种PCB同系物中，除了PCB28、PCB52和PCB101外，其余均被检测到。

讨论

1. 据我们所知，这是首次研究孕妇妊娠期间血清中POPs的水平与其后代患ALL风险之间的关系。在调整了其他可能混淆因素后，母亲血清中反式-非氯浓度较高与儿童ALL风险增加相关。特定PCBs和总PCB含量在调整了相关OC农药后也与风险增加相关。相比之下，p’,p’-DDT、p’,p’-DDE和β-HCH则与风险降低相关。

作者贡献声明

汉娜·厄赫曼（Hanna ?hman）：撰写、审稿与编辑、资源管理、数据整理。 尤哈·基维拉（Juha Kivel?）：撰写、审稿与编辑、资源管理、数据整理。 丽贝卡·特罗伊西（Rebecca Troisi）：撰写、审稿与编辑、方法学研究。 蕾娜·R·琼斯（Rena R. Jones）：撰写、审稿与编辑、项目监督、项目管理、资金获取、正式分析、数据整理、概念构思。 赫尔贾-玛丽亚·苏尔塞尔（Helj?-Marja Surcel）：撰写、审稿与编辑、资源管理、项目管理、方法学研究、数据整理。 玛丽·海伦·沃德（Mary Helen Ward）：撰写：

未引用的参考文献

IARC《某些促甲状腺物质》，2001年；IARC《多氯联苯和多溴联苯》，2015年；IARC《五氯苯酚及相关化合物》，2019年；Infante等人，1978年；Kiviranta等人，2004年；Kiviranta等人，1999年；Roman等人，2017年；Steliarova-Foucher等人，2025年；Wigle等人，2009年。

数据共享

这些分析使用的数据不对外公开。分析代码和数据字典可在论文发表后向Northern Finland Biobank Borealis索取。更多信息请访问：[http://esis.fi/description/]

财务支持

本研究部分得到了美国国立卫生研究院（NIH）内部研究计划（ZIA CP010125 – 28）的支持。NIH作者的贡献是其作为联邦员工的官方职责的一部分，符合机构政策要求，属于美国政府的工作成果。然而，本文中的发现和结论仅代表作者本人，并不一定反映NIH的观点。

利益冲突声明

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