《Environmental Pollution》：Subchronic, Low-Frequency Polystyrene Microplastic or Nanoplastic Exposure Elicits Molecular Perturbations but Minimal Clinical Phenotypes in the Mouse Gut-Brain Axis
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微纳米塑料（MNPs）对小鼠肠道-脑轴的毒性机制研究显示，采用每周两次、连续12周的标准暴露（0.3mg/次）后，5μm微塑料（MP）显著降低脑血清素水平，而0.5μm纳米塑料（NP）及MP均引发超氧化物歧化酶（SOD）活性升高和炎症因子失调，但未观察到行为或病理学异常。该模型提示低频暴露可能更贴近人类接触模式，需进一步评估长期健康风险。
李盛汉|张瀚|严元宏|钱楚春|程俊坚
台湾国立中山大学医学院
摘要
全球公众对微塑料和纳米塑料（MNPs）的关注日益增加，但MNPs引起的毒性机制尚未完全阐明。特别是，由于实验暴露设计的高变异性，小鼠肠道-大脑轴的毒性反应在不同研究中存在差异。因此，我们使用了一种小鼠模型（n=46），采用标准化的暴露方案：每次治疗0.3毫克，每周两次，连续12周，系统地评估了5微米（MP）和0.5微米（NP）塑料在肠道和大脑中的毒性作用。在鼠脑中，5微米MP的暴露显著降低了血清素水平，而两种大小的MNPs均导致SOD活性升高和促炎细胞因子显著失调。值得注意的是，这些生化变化并未伴随明显的行为或组织病理学变化。我们的结果还表明，暴露频率可能是决定MNPs毒性的关键因素，这提示需要对人体进行MNPs的风险评估。
引言
多年来，环境中沉积的塑料废物逐渐分解为微塑料（MPs）和纳米塑料（NPs）（Liu等人，2023；Yang等人，2023b）。虽然MPs的官方尺寸下限尚未确定，但通常将其定义为直径小于5毫米的塑料颗粒。目前，1微米被视为MPs和NPs的分界线，直径小于1微米的颗粒被归类为NPs（Gigault等人，2018；Ramsperger等人，2023；Wang等人，2025c）。除了基于尺寸的分类外，这些塑料颗粒还根据其来源被分为初级和次级微塑料及纳米塑料（MNPs）。初级MNPs是用于工业和消费的（例如微珠和树脂颗粒），而次级MNPs则来源于较大塑料垃圾的环境降解（Barari等人，2024；Lotfigolsefidi等人，2025）。由于MNPs在环境中的广泛存在，它们已成为全球健康的重要问题。多项研究总结了MNPs在空气、水和土壤中的存在情况（de Souza Machado等人，2018；Hoang等人，2024；Issac和Kandasubramanian，2021；Sridharan等人，2021；Yao等人，2022）。此外，我们在日常生活中也发现MNPs存在于饮用水、食品以及与食品相关的塑料容器和包装材料中（Hernandez等人，2019；Hussain等人，2023；Kirstein等人，2021；Koelmans等人，2019；Sewwandi等人，2023）。因此，必须研究和了解MNPs对人类和生态系统的健康影响。
最初，人们在人类粪便样本中检测到了MPs（Schwabl等人，2019）。随后，在多种类型的人类样本中发现了MNPs的积累，包括胎盘（Garcia等人，2024；Ragusa等人，2021）、血液（Leslie等人，2022）、肝组织（Horvatits等人，2022）、体液（Guan等人，2023）、颈动脉斑块（Marfella等人，2024）、尿液和精液（Zhang等人，2024）。最近的研究报告了MNPs在人类嗅球（Amato-Louren?o等人，2024）和大脑（Nihart等人，2025）中的生物积累。所有这些证据表明，MNPs可以穿透身体屏障并深入体内沉积。因此，迫切需要更好地了解这些积累的MNPs的毒性和健康影响。
尽管有限的流行病学调查显示MNPs与人类健康影响之间存在关联（Marfella等人，2024；Yan等人，2022；Zhang等人，2024），但这些发现应考虑到方法学挑战，如潜在的样本污染。因此，需要进一步的毒理学研究来阐明MNPs毒性的因果关系和机制。在动物（包括啮齿类动物）中的MNPs暴露实验可以为评估MNPs对人类的潜在毒性提供线索。已有研究报道了MNPs在啮齿类动物的肠道、肝脏、肾脏、大脑、心脏、脾脏和生殖器官中的毒性作用（Cui等人，2023；Jin等人，2019；Lee等人，2022；Wang等人，2021；Yang等人，2023a；Zhang等人，2023；Zhou等人，2023）。
具体来说，在小鼠的小肠和大肠组织中观察到了MNPs引起的炎症、屏障功能受损、黏液分泌紊乱以及微生物组的变化（Djouina等人，2022；Li等人，2020；Lu等人，2018；Qiao等人，2021；Sun等人，2021；Xiao等人，2022）。此外，在MNPs处理后，小鼠的大脑中还发现了氧化应激增加、炎症、血脑屏障受损、神经递质水平改变以及神经元功能障碍（Lee等人，2022；Nikolic等人，2022；Shan等人，2022；Wang等人，2022）。尽管一些研究揭示了MNPs在小鼠肠道或大脑中的毒性作用，但先前的研究并未在啮齿类动物的肠道或大脑中发现NP处理组与对照组之间存在显著的行为、病理或生物医学差异（Rafiee等人，2018；Xiao等人，2022）。同时，大多数先前的研究集中在急性和亚急性MNPs暴露实验上，而关于MNPs对小鼠肠道和大脑的长期健康影响的证据有限。虽然现有结果探讨了每日持续暴露于MNPs水平的影响，但人类对MNPs的暴露可能是间歇性和零星的。因此，本研究旨在确定低频率（每周两次）的亚慢性暴露模型是否足以引发累积的分子紊乱，并探讨由此产生的毒理学反应与持续每日暴露引起的反应有何不同。
材料与试剂
0.5微米和5微米的尼罗红标记的无功能基团球形聚苯乙烯-MNPs购自Spherotech（美国Lake Forest）。MNPs的详细特性在我们之前的研究中已有描述（Lee等人，2024a）。简而言之，0.5微米和5微米颗粒的平均水动力直径分别约为0.6微米和4.4微米，相应的表面ζ电位分别为-26.5 mV和-23.5 mV。这两种大小的MNPs均呈主要的球形形态。
生理状态和神经元行为表现
在整个MNPs暴露实验过程中，监测了小鼠的生理状况，包括粪便状况和饮水量。与初始阶段相比，所有三组小鼠的粪便数量均有所减少（图2a）。然而，两个时期的总粪便重量没有显著变化（图S1a）。此外，异常粪便形状的比例（图S1b）或饮水量（图
局限性
本研究揭示了PS-MPs对雌性小鼠肠道-大脑轴的毒理学影响。然而，关于MP引起的毒性仍有一些问题需要进一步阐明。首先，我们仅使用雌性小鼠模型进行了研究；尚不清楚雄性小鼠是否也会出现类似现象。尽管目前的实验证据尚未明确证明MP暴露对肠道-大脑轴的影响存在性别差异，但潜在的
结论
在这种亚慢性小鼠模型中，MNPs引起的毒性主要表现为分子水平的改变，如血清素、SOD和细胞因子谱型的变化，而临床和病理表型基本未受影响。低频率、低剂量的暴露模型可能是主导这些效应的关键因素，这可以代表人类与塑料FCMs的相互作用。此外，这种暴露情景可能为生物体提供足够的时间来产生补偿机制。
作者贡献声明
钱楚春：研究。严元宏：研究。张瀚：撰写——初稿、方法学、研究。李盛汉：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、可视化、研究、正式分析。程俊坚：撰写——审阅与编辑、监督、方法学、概念化
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
我们还要感谢台湾国立大学基因组与精准医学中心的代谢组学核心实验室提供的短链脂肪酸分析。本研究得到了台湾NSTC（MOST 111-2621-M-002-004, 111-2314-B-002-286, 113-2314-B-110-001, 114-2314-B-110-001）和台湾教育部（MOE）的高等教育Sprout项目的资助。
