蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是一种经典的非受体磷酸酶，定位于内质网（ER）的胞质面。自1988年Tonks及其同事首次从人胎盘中分离出该酶以来[1]，PTP1B已成为连接代谢稳态和致癌信号传导的典型调节因子。蛋白质在酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的磷酸化动态调控细胞过程，而蛋白酪氨酸激酶（PTKs）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）之间的平衡决定了信号传导的准确性[2,3]。
PTP1B通过去磷酸化胰岛素受体底物-1（IRS-1）和Janus激酶2（JAK2）来抑制胰岛素和瘦素信号传导，从而减弱下游信号传导[4,5]。因此，它长期以来被视为2型糖尿病和肥胖症的有希望的治疗靶点。除了其经典的代谢作用外，越来越多的证据表明PTP1B还与神经退行性疾病、脂肪肝和多种癌症类型有关，凸显了其在整合代谢和炎症信号中的核心作用。
在中枢神经系统中，PTP1B通过抑制胰岛素受体–PI3K/AKT轴，导致糖原合成酶激酶3β（GSK3β）的过度激活以及tau蛋白过度磷酸化和β-淀粉样蛋白的过量产生，从而促进胰岛素抵抗和神经炎症[6]。同样，在肝组织中，PTP1B介导的胰岛素抵抗会促进脂质积累和氧化应激，破坏保护性的SIRT6–PGC-1α轴，加速从脂肪变性向脂肪性肝炎（NASH）的转化[7,8]。因此，这种酶不仅仅是代谢调节因子，还是连接能量代谢、炎症和细胞应激反应的关键因素。
从治疗角度来看，PTP1B的抑制可以减轻炎症、提高胰岛素敏感性并增强肝细胞修复[9]。然而，其多效性也带来了情境依赖性：虽然PTP1B的过度激活会促进乳腺癌、胃癌和结直肠癌的进展[5,10,11]，但在淋巴细胞中降低其活性可能导致B细胞淋巴瘤的发生，而在食管腺癌中其缺失可能通过JAK2/STAT3信号通路促进肿瘤发生[12]。这些看似矛盾的现象表明了一个关键挑战——PTP1B的功能取决于细胞环境，因此治疗调节需要精确调控，而不能简单地采取统一的抑制措施（图1）。
PTP超家族包含超过100种酶，它们在不同的亚细胞区室中控制酪氨酸的去磷酸化[13,14]。其中，PTP1B与其最接近的同源物T细胞PTP（TCPTP）在催化结构域内具有74%的序列同源性[15]。这种同源性给实现选择性带来了巨大障碍：这两种酶都具有高度保守的带正电荷的催化口袋。由于TCPTP对免疫调节和造血平衡至关重要[16],[17],[18]，脱靶抑制可能会引起免疫毒性。因此，从药理学上区分PTP1B和TCPTP仍然是一个主要瓶颈。
尽管经过数十年的研究和广泛的化学探索，只有少数PTP1B抑制剂进入了后期临床评估阶段（表1）。早期的候选药物如ertiprotafib[19]、trodusquemine[20]和JTT-551[21]因疗效有限或毒性不可接受而失败，这主要反映了靶向高度极性和保守的催化位点的挑战。最近，AbbVie的双靶点PTP1B/TCPTP抑制剂AC-484进入临床试验[22]带来了新的希望，但双靶点治疗是否能在不引起全身免疫紊乱的情况下带来治疗效果仍有待验证。
与此同时，一种新的研究范式正在形成。研究人员不再试图在催化位点上竞争，而是探索靶向蛋白降解以彻底消除PTP1B。PTP1B降解剂利用泛素-蛋白酶体系统不可逆地去除该蛋白，具有几个概念上的优势：它们绕过了对高亲和力活性位点结合的需求，能够靶向那些原本“难成药”的靶标，并能实现更持久的信号通路抑制[23],[24],[25],[26]。然而，该酶的内质网膜定位带来了独特的生物物理和设计挑战——这是一个尚未充分探索的领域，可能是最终攻克这一难以捉摸靶点的关键。
在这篇综述中，我们总结了2021年至2025年间PTP1B抑制剂和降解剂的进展，批判性地评估了阻碍临床转化的机制和药理学障碍，并讨论了整合别构调节、化学降解和系统级磷酸蛋白质组学分析以实现特定情境下PTP1B靶向的未来机会。
