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本研究的目的是探讨PCR阴性儿科尸检案例中无法确定死因的潜在机制。通过回顾性分析266例病例，发现三种宿主反应主导的机制：吸入性呼吸衰竭（68.8%）、系统性炎症与多器官功能障碍（17.7%）、免疫代谢不足（8.2%）。其中高PCT值（>2ng/mL）与系统性炎症相关，而低PCT伴淋巴组织减少则提示免疫缺陷。这些发现为改善尸检诊断提供了新思路。
Caner Be?ko?|H?z?r Asl?yüksek|Melike Be?ko?|?a?lar Alt?ntop|Aytül Bu?ra|Adem Karbuz
土耳其伊斯坦布尔法医学委员会第七专门委员会
摘要
背景
本研究旨在探讨在儿童尸检中，尽管经过全面评估但培养结果和PCR检测均为阴性、死亡原因仍无法确定的病例中，潜在的病理生理机制。
方法
回顾性分析了2020年1月1日至2024年12月31日期间的尸检报告、组织病理学结果、微生物学数据、围死亡期降钙素（PCT）水平以及人体测量数据。通过逻辑回归和ROC-AUC分析评估了这些指标与死亡原因分类之间的关联。
发现
在266例病例中（中位年龄4个月 [IQR: 1–9个月]；63.6% 的病例年龄小于6个月），68.8% 的病例表现为肺部感染，19.9% 的病例存在吸入性病变，其中新生儿比例显著较高（47.4%）。高PCT水平与被归类为“死因不明”的病例密切相关（AUC: 0.832；调整后的OR值：4.87，95%置信区间：2.44–9.71；p < 0.001）。当PCT水平高于2 ng/mL时，17.7% 的病例存在多器官炎症反应，即使微生物学检测结果为阴性，这一特征也能高度预测感染性死亡（AUC: 0.887；OR值：6.91，95%置信区间：3.01–15.84；p < 0.001）。另有8.2% 的病例PCT水平较低，同时伴有淋巴细胞明显减少，这提示宿主免疫反应受损，该特征可独立预测死亡原因为“未知”（AUC: 0.794；OR值：5.42，95%置信区间：2.09–14.06；p < 0.001）。
解释
在PCR检测阴性的儿童尸检中，死亡原因通常可归结为三种由宿主反应驱动的机制：吸入性呼吸衰竭、伴有多器官功能障碍的全身性炎症以及免疫或免疫代谢不足。识别这些器官层面的模式有助于更准确地解释病理生理过程，并为预防措施提供依据，包括降低吸入风险、及时处理培养阴性的败血症，以及早期发现存在免疫或营养问题的儿童。
引言
儿童不明原因死亡仍是儿科临床实践和法医尸检中最具挑战性的领域之一。尽管分子诊断技术和标准化尸检流程有所进步，但许多突然意外死亡的儿童即使经过全面检查，其死因仍无法确定。在荷兰NODO程序中评估的突然自然死亡儿童病例中，约三分之一的病例死因仍然不明[1]。同样，对于婴儿猝死综合征（SIDS）和“未分类的突然婴儿死亡”病例，也存在大量无法确定具体原因的病例[2]。大规模的儿童尸检研究显示，相当比例的婴儿突然意外死亡（SUDI）病例在尸检和辅助检查后仍无法解释死因；在可解释的病例中，感染是最常见的原因[3]。然而，即使怀疑存在感染，诊断往往主要依赖组织病理学结果，而微生物学检测仅能在部分病例中识别出致病菌[3]。这表明，在常规微生物学或PCR检测阴性的情况下，“不明原因”死亡可能由宿主反应驱动的炎症机制引起。
一种主要的机制是吸入性呼吸衰竭，尤其是在新生儿和幼儿中。儿科尸检和肺部病理学研究一致指出，吸入综合征和严重的下呼吸道疾病是导致婴儿和幼儿突然死亡的重要因素，尤其是5岁以下的儿童[4][5]。这些风险与年龄相关的脆弱性密切相关，如吞咽反射不成熟、气消化道协调能力差、神经系统损伤、胃食管反流以及长期喂养困难[6]。重要的是，SIDS/SUDI的尸检研究表明，胃内容物吸入可能在临床上未被发现，但在显微镜下可在远端气道和肺泡中观察到，从而导致气道阻塞和终末期缺氧[7][8][9]。实验和临床证据还表明，尤其是酸性胃内容物的吸入可迅速引发严重的肺泡损伤和通气-灌注失衡，即使没有明确的感染也可能导致致命的呼吸衰竭[10]。
另一种机制是类似败血症或全身炎症反应综合征（SIRS）的情况，尽管微生物学检测结果为阴性。在住院儿童中，即使培养或PCR检测未能发现病原体，降钙素（PCT）、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等炎症生物标志物仍可反映全身性炎症[11][12]。越来越多的证据支持“培养阴性败血症”和细胞因子介导的多器官功能障碍的概念，这些情况涉及微血管损伤、内皮功能障碍和细胞缺氧，影响心脏、肺、脑、肝和肾脏，可能导致致命的器官衰竭[13][14][15]。这种由宿主反应驱动的炎症反应也可能通过心肌炎症、微血管缺血或心律失常机制导致致命的心血管崩溃，即使没有微生物学确认的感染[16]。
第三种较少被认可的机制是宿主免疫防御功能的受损。尸检发现如胸腺发育不全/萎缩以及脾脏和淋巴结中的淋巴细胞减少，可能表明适应性免疫不足，这种情况在原发性免疫缺陷疾病和严重蛋白质-能量营养不良引起的免疫功能障碍中常见[17][18][19]。营养不良相关的胸腺萎缩与感染易感性和死亡率增加有关，可能伴有炎症反应减弱和生物标志物水平（如PCT和C反应蛋白）降低[19]。新的证据还表明，先天性免疫缺陷和免疫代谢紊乱可能使儿童易患严重感染、出现非典型炎症反应，并在未出现临床症状前就导致早期死亡[18][20]。
本研究通过使用标准化的组织病理学、生化和人体测量指标，探讨了在PCR检测阴性的儿童尸检中被归类为“不明原因”的死亡是否可以按照可重复的宿主反应机制进行病理生理分层——即吸入性呼吸衰竭、培养阴性的全身性炎症伴有多器官功能障碍，以及潜在的免疫或免疫代谢不足。
研究设计
这项描述性和分析性研究回顾性地评估了2020年1月1日至2024年12月31日期间在土耳其伊斯坦布尔法医学委员会下属的尸检部门接受的儿童病例。研究遵循STROBE观察性研究指南进行。分析了完整的尸检报告（包括外部和内部检查结果）。
结果
共分析了266例培养和PCR检测均为阴性的儿童尸检病例。年龄范围从0个月到59个月，中位年龄为4个月（IQR: 1–9个月）；平均年龄为5.9 ± 9.8个月。其中男性143例（53.8%），女性123例（46.2%）。
人体测量数据显示，平均身高为64.5 ± 17.5厘米（中位身高60.0厘米，IQR: 52.0–75.0厘米），平均体重为7.2 ± 4.9千克（中位体重5.8千克，IQR: 3.8–9.0千克）。
通过体重与身高比值（z-score）评估营养状况
讨论
尽管呼吸道病毒PCR检测结果为阴性，但仍被归类为“死因不明”的儿童病例显示出可重复且生物学上一致的尸检特征。数据表明，PCR检测阴性的“不明原因”儿童死亡可以归类为三种主要的宿主反应机制：吸入性呼吸衰竭、培养和PCR检测均为阴性的全身性炎症伴有多器官功能障碍，以及潜在的免疫或免疫代谢不足。这种分类方法有助于更准确地理解病理生理过程。
局限性
这些发现的解释受到多种因素的限制。研究的回顾性设计和单中心性质可能导致病例选择和基于临床怀疑的PCR检测存在偏倚。临床记录未完全标准化，限制了临床与病理学结果的直接关联。全身性炎症的评估主要依赖于围死亡期降钙素水平，而其他炎症和预后标志物的数据获取不完整。
结论
本分析表明，在PCR检测阴性的儿童尸检中，“死因不明”的情况很大程度上反映了可预防的宿主反应相关因素。首先，新生儿中吸入、肺水肿和出血的组合提示可能存在致命的急性呼吸衰竭，但未确诊感染，需要系统的临床评估和针对年龄特征的呼吸道保护措施。其次，当降钙素水平升高且多个器官受累时，应高度警惕这种情况。
资助
本研究未接受任何外部资助。
CRediT作者贡献声明
H?z?r Asl?yüksek：撰写原始稿件、概念构思。Melike Be?ko?：撰写原始稿件、进行形式分析、数据整理。Caner Be?ko?：撰写原始稿件、验证结果、进行形式分析、概念构思。Adem Karbuz：审稿和编辑、验证结果、进行形式分析、概念构思。Aytül Bu?ra：审稿和编辑、验证结果。?a?lar Alt?ntop：数据整理。
关于写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
作者确认未使用生成式AI或AI辅助技术来生成科学见解、分析数据或得出结论。所有语言编辑工作均由人类作者完成。
关于利益冲突的声明
所有作者声明没有可能影响或偏倚本研究报告工作的财务或个人关系。
