《Gene》：Utilization of next generation sequencing from glioma patient liquid biopsy to determine survival prognostics: A systematic review
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液体活检中NGS技术评估胶质瘤患者ctDNA/cfDNA浓度与PFS、OS的关系：系统回顾纳入14项研究663例患者，发现基线ctDNA值升高与预后不良相关，而动态监测及特定突变（如CH突变）检测可提升预后评估准确性，但需统一cut-off值以完善临床应用。
克里斯汀·苏加托（Christine Sugiarto）| 菲特里·哈里亚安蒂（Fitri Haryanti）| 伊布努·普尔万托（Ibnu Purwanto）| 莉娜·科里达（Lina Choridah）| 鲁斯迪·加扎利·马卢埃卡（Rusdy Ghazali Malueka）| 埃里·库斯·德维安宁西（Ery Kus Dwianingsih）| 里尼·安德里亚尼（Rini Andriani）
印度尼西亚雅加达Dharmais国家癌症中心医院临床病理学部门
摘要
胶质瘤是一种影响中枢神经系统的恶性肿瘤。由于肿瘤位置难以触及，胶质瘤的早期检测仍然具有挑战性。下一代测序（next generation sequencing, NGS）技术是可用于诊断的新方法之一，但其在预后评估中的应用仍较少被讨论。本系统评价旨在探讨下一代测序技术在评估循环肿瘤DNA（ctDNA）或游离DNA（cfDNA）浓度、无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS）方面的作用。该评价基于PubMed、PMC、ProQuest、Google Scholar、ScienceDirect和SCOPUS六个数据库的数据，并遵循PRISMA指南进行整理。共纳入14项研究，涉及663名胶质瘤患者。通过下一代测序技术对液体活检样本进行的ctDNA检测结果显示，肿瘤分级越高、取样时间越晚，ctDNA水平往往越高。多数研究表明，在基线时检测ctDNA浓度与较差的PFS和OS预后相关。然而，当前研究中患者的分组方式存在较大差异，因此需要进一步研究以确定标准化的ctDNA临界值，从而更精确地预测预后。
引言
胶质瘤是一组起源于胶质细胞的脑肿瘤，被认为是中枢神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤。其中，多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）因其侵袭性强和预后不良而尤为严重，尽管治疗手段有所进步，但其中位生存期仍常低于15个月（Gatto等，2021；Reifenberger等，2017）。
准确且早期检测胶质瘤中的基因突变对于治疗决策和预后评估至关重要（Reifenberger等，2017；D’Haene等，2019）。传统的诊断方法（如组织活检和影像学检查）存在侵入性、采样偏差以及无法反映肿瘤异质性等局限性（Gatto等，2021；Dao等，2023）。
循环游离DNA（circulating-free DNA, cfDNA）是存在于血液、尿液或脑脊液等体液中的双链DNA（dsDNA）片段。循环肿瘤DNA（circulating-tumor DNA, ctDNA）来源于肿瘤细胞的凋亡、坏死和主动分泌过程。在癌症患者中，cfDNA中的临床相关信息包括ctDNA浓度、甲基化模式和基因突变，这些信息可用于肿瘤分子特征分析（Dao等，2023；Bagley等，2020）。
液体活检和下一代测序（NGS）技术的最新进展彻底改变了胶质瘤的诊断方式，通过检测ctDNA实现了无创的肿瘤监测（Martínez-Ricarte等，2018；Fujioka等，2021）。cfDNA和ctDNA的半衰期较短（几分钟至几小时），能够反映肿瘤的遗传特征，为实时分子分析提供了微创替代方案（Dao等，2023；Bagley等，2020；Pasqualetti等，2022；Tirrò等，2022）。
高通量测序（high-throughput sequencing, HTS）技术在ctDNA分析中的应用有助于识别关键基因突变并追踪肿瘤演变，从而提升胶质瘤治疗的精准度（Tirrò等，2022；Bleckman等，2024）。研究表明，ctDNA的存在与肿瘤负荷和进展相关，为治疗反应和生存结果提供了重要线索（Martínez-Ricarte等，2018；Fujioka等，2021）。
然而，与传统诊断方法相比，ctDNA分析在预测长期生存和指导治疗干预方面的临床效用仍有待明确（Reifenberger等，2017；D’Haene等，2019；Balana等，2022）。基于这些不足，本系统评价旨在评估液体活检技术在胶质瘤患者中的疗效，特别是其对预后（包括无进展生存期和总生存期）的预测作用。
研究设计
本研究遵循2020年发布的“系统评价和荟萃分析优先报告条目”（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analysis, PRISMA）指南（Page等，2021）进行。研究目的是探讨下一代测序技术在评估胶质瘤患者ctDNA突变、从而预测总生存期和无进展生存期方面的优势。本研究已注册至PROSPERO注册库（CRD42024622942）。
纳入标准
本系统评价纳入的研究...
结果
从1627篇文献中筛选后，共有14篇符合纳入标准（图1）。这些研究来自美洲、欧洲和亚洲，其中大部分为回顾性队列研究，其次是前瞻性队列研究和临床试验（表1）。这些研究探讨了ctDNA和cfDNA在胶质瘤诊断、监测和管理中的应用。
讨论
系统评价结果显示，液体活检结合下一代测序技术可影响患者的PFS和OS，包括提高cfDNA和ctDNA的检测率、某些突变的检测、CH突变的发生以及MVAF（molecular variant abundance fraction）的增加。不过，每个指标仅有一项相关研究。
在胶质瘤患者中，ctDNA或cfDNA水平升高可能与多种机制有关...
结论
研究表明，下一代测序技术结合液体活检可用于预测胶质瘤患者的PFS和OS，尤其是基于基线和随访时检测到的ctDNA值。此外，突变检测也有助于评估患者的预后。
财务支持
无。
未引用的参考文献
Kim等，2015；Ai等，2016；Wu等，2025。
作者贡献声明
克里斯汀·苏加托（Christine Sugiarto）：撰写初稿、数据可视化、验证、软件应用、项目管理、方法学设计、数据分析、概念构建。
菲特里·哈里亚安蒂（Fitri Haryanti）：撰写初稿、软件应用、方法学设计、数据分析、数据管理。
伊布努·普尔万托（Ibnu Purwanto）：撰写初稿、数据可视化、方法学设计、数据分析。
莉娜·科里达（Lina Choridah）：撰写初稿、方法学设计、数据分析。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
研究团队感谢Benedictus Benedictus（ORCID ID: 0000-0003-1485-9193）在本次系统评价中的协助和协调工作。
