《Brain Imaging and Behavior》：Brain microstructural alterations in COVID-19: a systematic review of diffusion weighted imaging studies
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这是一篇关于COVID-19对中枢神经系统长期影响的系统综述。文章系统梳理了截至2025年初的36项研究，运用弥散张量成像(DTI)和神经突方向离散度与密度成像(NODDI)等先进技术，深入揭示了新冠康复者脑白质微观结构的变化模式。研究发现，扣带束、丘脑辐射、胼胝体等多个关键纤维束的分数各向异性(FA)和平均弥散率(MD)等指标发生显著改变，这些结构与嗅觉、认知、情绪等神经精神症状密切相关。综述指出，脑白质完整性的破坏可能是新冠后长期神经系统后遗症（如“脑雾”、焦虑、疲劳）的病理生理基础，强调了对此类患者进行长期神经影像学随访的重要性，为理解“长新冠”的神经机制提供了重要影像学证据。
引言
2019冠状病毒病(COVID-19)自2020年初爆发以来，已造成全球近700万人死亡。研究表明，SARS-CoV-2病毒不仅影响呼吸系统，还会侵袭包括中枢神经系统(CNS)在内的多个器官。COVID-19的神经系统并发症表现多样，从脑病、中风、嗅觉或味觉障碍，到焦虑、情绪障碍、睡眠紊乱乃至痴呆等神经精神问题。其侵入神经系统的机制多样，可能通过血管紧张素转换酶2(ACE-2)受体介导的血脑屏障破坏、经由嗅觉神经通路直接入侵，或通过迟发性免疫反应、细胞因子风暴和氧化应激等途径造成神经元损伤。值得注意的是，有孟德尔随机化研究提示，COVID-19的易感性和严重程度与更高的阿尔茨海默病风险相关，但其内在机制尚不清楚。中枢神经系统的微观结构改变，可能是导致嗅觉、认知、情绪等功能异常，乃至增加神经退行性疾病风险的重要基础。
为了无创地探测这些微观结构变化，弥散磁共振成像技术成为了关键工具。其中，弥散张量成像(DTI)通过测量脑组织中水分子弥散的方向性和受限程度，来评估白质纤维束的完整性。常用的DTI指标包括：分数各向异性(FA)，反映水分子弥散的方向偏好性，对微观结构变化高度敏感；平均弥散率(MD)，反映整体弥散程度，对细胞损伤敏感；轴向弥散率(AD)和径向弥散率(RD)，分别反映平行于和垂直于纤维主方向的弥散，AD降低可能与轴突损伤有关，而RD增加则可能提示髓鞘异常。DTI数据分析方法多样，包括基于纤维束示踪的空间统计(TBSS)、基于感兴趣区(ROI)的分析、确定性或概率性纤维束追踪，以及脑网络分析。
然而，生物组织中水分子的弥散并不总是遵循高斯分布。弥散峰度成像(DKI)模型能更好地评估非高斯弥散，尤其适用于神经退行性疾病的研究。此外，神经突方向离散度与密度成像(NODDI)是一种更有前景的扩散MRI模型，它将组织划分为细胞内、细胞外和脑脊液(CSF)三个 compartment，并衍生出神经突密度指数(NDI)和方向离散指数(ODI)等参数。在脱髓鞘和神经退行性病变中，NDI通常降低，而ODI升高，反映了神经连接性和纤维完整性的下降。
本系统综述旨在全面梳理和总结利用DTI、NODDI和DKI技术研究COVID-19患者脑白质微观结构改变的现有证据，以增进对该疾病神经精神症状病理基础的理解。
方法
本研究严格遵循系统综述和荟萃分析优先报告项目(PRISMA 2020)指南，并于PROSPERO国际系统综述前瞻性注册平台注册。文献检索于2025年2月9日在PubMed、Scopus、Web of Science和EMBASE数据库进行，关键词涵盖COVID-19、DTI、NODDI和DKI。经过两步筛选（标题摘要和全文），最终纳入了36项符合预先设定纳入标准（如病例对照或队列设计、至少3例患者、使用指定成像技术）的原创性研究。由两名评审员独立进行数据提取和质量评估，并使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)和偏倚风险评估工具对纳入研究的质量进行评价。
结果
研究概况与特征
最终纳入的36项研究中，30项为病例对照设计，除1项外均设置了健康对照组进行比对。其中8项研究在中国进行。所有研究均进行了扩散成像，其中8项同时进行了NODDI分析，除1项仅使用NODDI的研究外，其余均进行了DTI分析。大部分DTI研究报告了FA、MD、AD、RD中至少一个指标。在分析方法上，19项研究采用了全脑TBSS分析，7项研究进行了ROI分析，另有6项和6项研究分别采用了概率性纤维束追踪和确定性纤维束追踪。
受试者特征
16项研究的受试者为新冠康复者（处于急性期后阶段）。3项研究专门纳入了伴有感染后持续性嗅觉功能障碍的患者。另有研究根据睡眠障碍或重性抑郁障碍对患者进行分组。2项研究将患者按病情严重程度（轻型和重型）分组并分别报告结果。绝大多数研究的影像评估在“后急性期”进行，少数研究在急性期进行评估。
主要研究发现：脑白质微观结构的广泛改变
综合分析显示，平均弥散率(MD)和分数各向异性(FA)是最常报告的扩散参数。多项研究一致报告了COVID-19患者多个脑白质纤维束的扩散参数出现显著改变。这些异常主要集中在以下通路：
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边缘系统及情感相关通路：钩束(UF)、扣带束(CR，特别是其海马旁部分)、穹窿/海马伞。这些结构与情绪处理、记忆和嗅觉功能密切相关。
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联结皮层的高级联络纤维：上纵束(SLF)和下纵束(ILF)、额枕束(FOF)。这些纤维束负责连接大脑不同脑区，支持高级认知功能。
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深部白质与投射纤维：胼胝体(CC)、皮质脊髓束(CST)、丘脑辐射。胼胝体是连接大脑两半球的主要纤维，皮质脊髓束负责运动传导，丘脑辐射是丘脑与皮层之间信息交换的关键通路。
在扩散参数的变化方向上，尽管存在一定异质性，但一些模式值得关注。例如，在扣带束和海马旁回路中，FA降低和MD升高的报告较为一致，提示这些区域的微观结构完整性受损。这种损害可能与患者出现的认知障碍（“脑雾”）、疲劳和抑郁症状有关。嗅觉相关通路（如钩束）的改变，则与持续性嗅觉失灵症状相关联。
NODDI提供的额外视角
部分采用NODDI模型的研究提供了更精细的微结构信息。例如，有研究发现COVID-19康复者在全脑多个区域表现出神经突密度指数(NDI)的降低，提示轴突或树突密度的下降。同时，方向离散指数(ODI)的增加可能反映神经突排列有序性的破坏。这些发现进一步证实了COVID-19可能导致白质纤维的微观结构复杂性受损。
临床关联与长期演变
一些研究发现，特定白质通路的扩散指标改变与神经心理学测试分数（如注意力和执行功能）或临床症状（如疲劳严重程度、抑郁评分）存在显著相关。纵向研究提供了更动态的视角。例如，有中国团队对康复者进行了长达两年的随访，发现部分白质异常在康复初期（如3个月）出现，在1年时可能加重或范围扩大，甚至在2年时仍持续存在，但也有些异常显示出随时间恢复的趋势。这表明COVID-19对脑白质的影响可能是一个动态演变的过程，部分损伤可能持续较长时间。
结论
现有证据表明，COVID-19感染与脑白质微观结构的广泛改变相关，这些改变尤其累及边缘系统、联络纤维和深部投射纤维。扩散MRI参数（如FA、MD）和NODDI参数（如NDI）的异常，为理解“长新冠”中常见的认知障碍、情绪问题、疲劳和嗅觉丧失等症状提供了潜在的神经影像学生物标志物。观察到的白质完整性损害与感染后的神经精神症状存在关联。这些发现强烈提示，需要对COVID-19康复者进行长期的神经影像学随访，以监测其潜在的神经系统后遗症，并深入探究其背后的病理机制。
