《Advanced Science》：Protection and Delivery of Phytochemicals from Passive Encapsulation to Guaranteed Self-Assembly Induced by Amyloid Template for Chronic Disease Prevention via Modulating Microbial-Host Crosstalk
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这篇综述系统梳理了植物化学物质在调控肠道菌群、预防慢性疾病（如肥胖、糖尿病、神经退行性疾病等）方面的最新研究，并深入探讨了克服其生物利用度低这一瓶颈的递送策略。文章重点比较了传统包封技术（如乳液、脂质体、水凝胶）的局限，并创新性地提出了一种受自然启发的、以食品蛋白淀粉样原纤维为大分子模板，诱导小分子植物化学物质实现保证性、高水平自组装的新范式。该策略不仅有望大幅提升活性物质的载量和生物利用度，还为开发面向精准营养干预的先进生物材料和食品体系奠定了重要基础。
植物化学物质是自然界赐予人类的健康礼物，包括多酚、类胡萝卜素、皂苷等多种次生代谢物。它们具有抗氧化、抗炎、抗癌、调节免疫等多种健康促进功能。近年来的研究揭示，这些功能与其对肠道菌群的调控作用密切相关。通过微生物组学、营养基因组学和代谢组学等方法，科学家们正逐步阐明这些植物化学活性物质在体内的降解、吸收、代谢过程，及其在与疾病进展相关的基因和蛋白质网络中的相互作用。这为基于肠道菌群这一新靶点，实现针对慢性疾病的精准营养干预提供了科学依据。
植物化学物质通过调节肠道菌群促进健康
越来越多的证据表明，肠道菌群失调在肥胖、2型糖尿病（T2D）、炎症性肠病（IBD）和神经退行性疾病（NDs）等慢性疾病的发展中扮演着关键角色。特定的微生物群落通过与宿主肠道基因的相互作用，加剧疾病进程。而植物化学物质，特别是膳食植物中的多酚，已成为肠道微生态的有力调节者。
在抗肥胖和改善糖尿病方面，普洱茶、茯砖茶中的茶多酚（如儿茶素）能够重塑肠道微生物组成，富集有益菌如阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii），同时抑制有害的瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和消化链球菌科（Peptococcaceae），从而改善高脂饮食模型的代谢指标。来自葡萄、蔓越莓、蓝莓和苹果的原花青素也能减少肥胖小鼠的脂肪堆积并增强胰岛素敏感性，这与阿克曼氏菌和拟杆菌（Bacteroides）的增加以及乳杆菌（Lactobacillus）的减少相关。同样，花青素也通过重塑肠道菌群（特别是提升阿克曼氏菌丰度）来发挥抗肥胖作用。对于2型糖尿病，绿茶EGCG、六堡茶提取物等茶多酚能够降低血糖和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇，同时恢复微生物平衡，增加乳杆菌、双歧杆菌科（Bifidobacteriaceae）和短链脂肪酸（SCFA）生产者（如普雷沃氏菌Prevotella、拟杆菌）。
在缓解肠道炎症方面，当前IBD疗法多为支持性而非根治性，且长期使用有副作用。研究发现，来自苹果、石榴、蜂胶、冬青和芒果的多酚化合物能够缓解由葡聚糖硫酸钠（DSS）或脂多糖诱导的肠道炎症，其抗炎活性部分归因于其防止活性氧（ROS）水平升高的作用。与此同时，可以观察到肠道菌群的调节，包括有益菌如普雷沃氏菌、拟杆菌、阿克曼氏菌和乳杆菌丰度的增加，以及厚壁菌门（Firmicutes）和某些拟杆菌种群的减少。SCFA的产生也得到增强。人体研究进一步证实，摄入植物化学物质可结合调节肠道菌群来促进健康。例如，摄入石榴提取物的超重肥胖受试者体内，维持肠道菌群正常平衡和肠道屏障功能的重要微生物（特别是拟杆菌、粪杆菌Faecalibacterium、丁酸球菌Butyricicoccus等）有所增加，而促炎微生物（包括微小单胞菌Parvimonas等）减少。摄入芒果可缓解IBD参与者的症状，并有益地改变粪便微生物组成，显著增加乳杆菌属（包括植物乳杆菌L. plantarum等）的丰度，并伴随着粪便丁酸产量的增加。
在缓解神经退行性疾病症状负担方面，越来越多的证据表明肠道菌群对大脑发育至关重要，因此可作为缓解NDs症状的枢纽。植物化学物质已被证明可与肠道菌群相互作用，从而影响大脑功能。摄入富含花青素的补充剂可以增加双歧杆菌（Bifidobacterium）、布劳特氏菌（Blautia）和粪杆菌等主要属的丰度，以及普雷沃氏菌和阿克曼氏菌等次要属的丰度。这些肠道菌群的增加可以促进SCFAs（特别是丁酸）的产生，丁酸通过代谢调节免疫细胞，成为中枢神经系统的保护者。此外，SCFAs还作为信号分子在肠脑通讯中发挥重要作用，其中丁酸盐是维持血脑屏障完整性的关键因素之一。增加的乳杆菌和双歧杆菌也能分泌神经递质γ-氨基丁酸（GABA），据报道有助于缓解NDs。茶多酚也具有减缓或保护NDs发生的功能。摄入茶多酚可显著影响肠道菌群的丰度和多样性，即增加有益菌和益生菌的相对丰度，包括乳杆菌、双歧杆菌、阿克曼氏菌等。阿克曼氏菌的增殖有利于血清色氨酸的分泌，从而促进神经递质5-羟色胺（5-HT）的分泌，起到保护大脑功能的作用。姜黄素和白藜芦醇也能产生类似的效果。
植物化学物质的包封策略面临挑战
尽管潜力巨大，但许多植物化学物质在加工和胃肠道环境中的相对不稳定性，导致了其稳定性、生物可及性和生物利用度低的问题。虽然传统的包封策略在包封、保护和递送方面显示出一定潜力，但仍面临载量受限、稳定性脆弱等问题，阻碍了高剂量递送目标的实现。从精准营养的角度看，有效的膳食干预依赖于对与特定慢性疾病表型相关的关键肠道微生物特征的靶向调节，而这些特征正日益通过微生物组和组学分析来表征。提高植物化学物质的载量能够实现充足且可控的给药，从而为个性化膳食定制提供实用的技术基础。
食品工业中最广泛使用的包封技术包括乳液、脂质体、生物聚合物和水凝胶等体系。其中，乳液是包含至少两种不混溶液体相（通常是水和油）的胶体分散体。水包油（O/W）乳液通常用于包封疏水性物质。然而，传统乳液在生产和储存过程中暴露于某些环境压力时容易分解，且控制包封成分释放曲线的能力有限。高内相乳液（HIPEs）的分散相体积分数超过紧密堆积极限（约74%），可携带更多的植物化学物质。由(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）-淀粉样原纤维超分子稳定的HIPEs用于包封叶黄素，载量高达10 mg/mL，且叶黄素对紫外线照射、热、铁和过氧化氢的稳定性也显著提高。纳米乳液的液滴直径小于200 nm，其微小尺寸有助于促进其扩散，广阔的比表面积可能促进脂滴的崩解和包封成分的释放。皮克林乳液是由固体颗粒稳定的乳液，由于胶体颗粒紧密附着在液滴表面，通常比传统乳液更能抵抗奥斯特瓦尔德熟化和聚结。
脂质体是由磷脂双分子层组成的微观人工脂质囊泡，可包封亲水性、两亲性或疏水性成分。由于其组成和结构与细胞膜相似，脂质体可以增强包封功能成分的稳定性和生物利用度。但相对较高的成本以及对光、高温、盐和pH的敏感性，限制了其在食品饮料行业中的普遍使用。
固体脂质纳米粒（SLNs）和纳米结构脂质载体（NLCs）是用于包封植物化学物质的脂基胶体递送系统。由于抑制了生物活性物质在完全或部分固化的油滴中的迁移，SLNs和NLCs往往具有提高植物化学物质稳定性和生物可及性的潜力。但SLNs存在与脂质相结晶相关的潜在缺点，这可能导致储存期间生物活性化合物的排出，以及脂质相的多晶型转变可能导致脂质颗粒变为非球形，从而促进其聚集。NLCs中饱和和不饱和脂肪酸的组合导致结晶度较低，脂肪酸链间距更大，有利于生物活性化合物的掺入，并减少了多晶型转变期间的排出，有效地克服了SLNs可能的局限性。
许多生物大分子，如蛋白质和多糖，可以通过聚集效应形成各种胶体递送系统。这些生物聚合物基颗粒已被广泛用于包封植物化学物质以提高其功能性能。生物聚合物微凝胶由交联蛋白质和/或多糖的三维（3D）多孔网络组成的小颗粒组成，与上述纳米颗粒相比含有相对大量的水。这类递送系统在包封、保护和释放生物活性成分方面具有相当大的潜力。包合物可以通过“主体”分子通过非共价相互作用（如疏水吸引、氢键或范德华力）捕获“客体”植物化学分子而形成。其中，β-环糊精（β-CD）是最常见的宿主分子，由于其空腔尺寸适中，可以复合多种疏水性化合物，且包封效率高。
水凝胶是含有聚合物链3D交联网络的材料，能够吸收和保留链间空间中的大量水。近年来，应用水凝胶作为植物化学物质递送系统的载体日益受到关注。天然生物聚合物如蛋白质和多糖是生产食品级水凝胶的理想材料。淀粉是一种丰富的多糖，来自谷物和块茎等可再生资源。基于淀粉的水凝胶已被广泛研究作为植物化学物质的包封系统。生物活性分子可以均匀地包封在基于淀粉的水凝胶系统中，其中分子的释放行为很容易受外部环境控制。壳聚糖（CS）是一种天然阳离子多糖，在水凝胶中备受关注。壳聚糖可以单独或与其他成分一起通过共价键、氢键、静电和疏水相互作用形成水凝胶，从而作为有效的植物化学物质载体以提高其生物利用度。此外，pH响应性壳聚糖基水凝胶已成为一种流行的递送载体，因为它们能够在不同pH条件下释放，从而在胃肠道中实现靶向释放。明胶被用作壁材，在蛋白质基水凝胶系统中包封EGCG。与壳聚糖基水凝胶系统相比，明胶水凝胶在体外模拟胃肠道消化后表现出更高的EGCG生物可及性。
笼状蛋白是自组装成具有中空腔体的3D结构的天然状态蛋白质，从而表现出在其天然空腔内包封植物化学物质的能力。此外，外表面的易于修饰提供了增强纳米笼在胃肠道环境中稳定性并实现靶向递送的机会，从而使其作为纳米载体具有更好的性能。结合蛋白质的生物相容性、单分散性和高热稳定性，笼状蛋白无疑是一类优越的纳米载体。其中，铁蛋白是最受欢迎和应用最广泛的用于包封和递送植物化学物质的纳米载体。基于pH调节的可逆组装特性，来自各种植物和动物基质的脱铁铁蛋白纳米笼已被用于包封水溶性和水不溶性植物化学物质。通过使用笼状蛋白将它们与外部环境隔离，植物化学物质的稳定性、溶解度和生物可利用性都得到了极大改善。在正在进行的铁蛋白包封研究中，大量的精力被投入到改变铁蛋白的结构，使其在温和的环境下解体，而不是当前的非极端pH条件。已经开发了一系列方法，包括化学、物理、基因修饰和通道扩展，以在相对温和的条件下实现包封。
从有效包封到保证性自组装的范式转变
食品产品通常以软凝聚态物质的形式呈现，例如乳液、凝胶、凝聚层、固体块等，具有明确的形状，赋予其满足饮食享受的质地、触感、味道和饱腹感。食品的成型通常依赖于生物大分子（包括蛋白质、多糖和脂质）以及它们之间的相互作用，从而形成食品基质。将足够高含量的生物活性植物化学物质均匀地整合到食品基质中是一个巨大的挑战。一方面，要使植物化学物质发挥相应的健康促进功能（包括调节肠道菌群），恰好需要 substantially 大量的植物化学物质。然而，另一方面，植物化学物质即使在低浓度下，也倾向于诱导生物大分子无序聚集形成沉淀。
为了应对这一挑战，受自然启发的自组装策略提供了一种范式转变：植物化学物质本身可以作为结构构建块，通过相互作用力主动构建有序的递送系统。然而，天然植物化学物质的自组装在很大程度上由偶然性决定和影响，这依赖于分子构型、分子间力和空间分子排列。此外，它们很难自发地自组装形成明确的宏观软物质产品，迄今为止成功的例子寥寥无几。实际上，蛋白质（肽）、核酸、多糖或其类似物已被证明可以自组装成有序的原纤维。因此，有望通过食品大分子和小分子植物化学物质的自组装来构建层次结构，其中生物大分子原纤维可以作为支持小分子粘附和进一步自组装的支架。
与传统“包封”方法的关键区别在于，小分子植物化学物质不仅充当生物活性成分，而且充当由此制成的食品层次结构的构建块。这些系统表现出剪切稀化、可逆性和高热稳定性，使其比传统系统更具弹性和有效性。这种方法对推进精准营养具有重要意义，既提供了稳定的递送系统，也提供了将功能性成分整合到食品形式中的有效手段。
现有的植物化学物质自组装材料存在诸如零星发生和普适性差等问题。因此，本综述强调了淀粉样原纤维在自组装过程中的模板作用及其应用进展，旨在为未来的植物化学物质自组装提供综合性见解，从而更好地满足精准营养干预中对可食用食品基活性物质的需求。
