急性心源性血流动力学管理：多巴酚丁胺在猪高位胸段脊髓损伤中改善长期心血管功能与神经保护的新策略

《Journal of Physiology》：Acute cardio-centric haemodynamic management preserves chronic cardiovascular function in pigs with high-thoracic spinal cord injury

本刊推荐：本研究聚焦高位脊髓损伤（SCI）后的长期心血管功能障碍难题。通过猪T2段损伤模型，比较急性期应用心源性药物多巴酚丁丁胺（DOB）与标准血管加压药去甲肾上腺素（NE）的长期效果。结果表明，两者均能提升慢性期血压，但DOB治疗在改善心搏量、保存心肌收缩储备（如压力-容积关系评估的收缩末期弹性Ees）及增加损伤中心白质保留方面更具优势。这为临床优化急性SCI血流动力学管理，提供了以心脏为中心、兼顾长期预后的新思路。

　　

引言

慢性高位脊髓损伤（SCI）会导致复杂的心血管功能紊乱。损伤中断了从延髓到脊髓的传出交感神经信号，导致严重的血流动力学不稳定、长期血压失调以及心血管疾病风险增加。虽然心脏在这些后果中处于核心地位，但我们对SCI急性和慢性心脏影响的理解才刚刚开始。近期研究表明，高位SCI后立即出现心肌收缩力受损，且这种内在心功能下降会持续存在，并与延髓脊髓交感控制的丧失有关。

从临床角度看，急性创伤性SCI早期的神经保护至关重要。伴随高位创伤性SCI（T6节段及以上损伤）的交感神经张力丧失和 resultant 的“神经源性休克”对神经恢复构成威胁；低血压会进一步限制脊髓灌注并加剧继发性损伤。目前推荐使用基于血管加压药的血流动力学管理来应对这些压力挑战；然而，在实践中实现和维持标准化的目标平均动脉压（MAP）具有挑战性，且血管加压药管理可能加重损伤部位的出血风险。重要的是，尽管传统焦点主要围绕外周血管，但心脏在SCI急性期的作用受到的临床关注较少。

认识到这些研究空白，我们近期探索了一种以心脏为中心的血流动力学管理方法，在猪实验性T2 SCI后急性期使用心脏β-激动剂多巴酚丁胺（DOB）来恢复左心室（LV）收缩力。DOB给药不仅在整个治疗过程中提升了MAP，而且增强了脊髓氧合，并减轻了血管加压药治疗（即去甲肾上腺素，NE）时发生的脊髓出血程度。这种以心脏为中心的方法是否与高位SCI后长期心血管和神经学结局的改善相关，仍有待确定。

因此，本研究旨在描述急性心源性管理的潜在长期益处。我们利用猪T2 SCI模型，研究与急性DOB对比NE的血流动力学管理相关的慢性心血管和神经学结局。通过结合有创LV压力-容积（PV）导管、右心导管和动脉压力导管，我们描述了存活12周后动物的静息和动态心血管功能（即收缩储备和压力反射反应），并每周对这些动物进行验证的神经学评估。

方法

动物与损伤模型：研究使用了20头雌性尤卡坦小型猪。所有动物接受了T2段挫伤性SCI，并在损伤后30分钟至6小时间接受急性处理：多巴酚丁胺（DOB，2.5 μg kg^-1min^-1, n=6）、去甲肾上腺素（NE，4.25 μg kg^-1min^-1, n=6）或不进行处理作为对照（CON, n=5）。此后动物恢复并饲养12周。

终点评估：在SCI后12周，对动物进行全面心血管功能评估，包括经胸超声心动图、Swan-Ganz肺动脉导管、LV压力-容积（PV）导管和股动脉导管置入。评估内容包括静息血流动力学、通过下腔静脉（IVC）阻塞评估负荷无关的LV功能（如收缩末期弹性E_es、前负荷可募集每搏功PRSW）、高剂量DOB（10 μg kg^-1min^-1）应激试验评估收缩储备，以及通过改良牛津试验（序贯推注硝普钠和去氧肾上腺素）评估对血压挑战的心脏变时和变力反应。研究终点时，还进行了脊髓组织学分析以量化白质保留面积，并分析了在整个恢复期间使用猪胸段损伤行为量表（PTIBS）评估的后肢运动功能。

结果

急性期血流动力学管理：在损伤后急性管理期间，DOB治疗支持了心输出量（Q_TD）和每搏量（SV_TD）的急性增加，而NE管理则未观察到类似增加。DOB还增加了心率（HR），而CON或NE组动物则无变化。三种处理对肺动脉收缩压（PASP）或平均肺动脉压（mPAP）均无影响。

12周后静息LV功能与血流动力学：在SCI后12周，与CON组相比，DOB和NE治疗组的静息平均动脉压（MAP）和收缩压（SBP）均更高。然而，NE组的每搏量（SV_PV）小于DOB组。与CON组相比，NE组还表现出更高的动脉弹性（E_a，后负荷指标）和总外周阻力（TPR）。在负荷无关的LV功能指标（如E_es、PRSW）方面，组间在基线时无差异。但NE组动物表现出更陡峭的舒张末期压力-容积关系（EDPVR）斜率，并且与DOB治疗动物相比，其心室-血管耦联比值（E_a/E_es）更高。

动态LV功能：收缩储备与压力反射反应

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  DOB应激试验：在给予高剂量DOB（10 μg kg^-1min^-1）进行收缩应激试验时，DOB和NE组动物的E_es均较基线增加，且DOB组的E_es变化值（ΔE_es）显著大于CON组。然而，只有DOB组动物在应激试验期间表现出PRSW和心输出量（Q_PV）的改善。
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  改良牛津试验：在分析动脉压力变化时的心脏变力反应（dp/dt_max-EDV 对 MAP 的斜率）时，DOB组表现出比CON组更显著的斜率，表明其对血压变化具有更佳的心脏收缩反应性。而在心脏变时反应（R-R间期对MAP的斜率）方面，各组间无显著差异。

神经病理学与功能结局

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  脊髓组织学：在损伤中心进行的组织学分析显示，DOB治疗动物的白质保留密度显著高于NE治疗动物，意味着更好的神经保护。CON组与NE组或DOB组之间无差异。
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  运动功能：在长达12周的恢复期内，每周进行的后肢运动功能（PTIBS）评估显示，随时间推移有整体效应，但各组内随时间无显著改善，且在任何时间点，组间的PTIBS评分均无显著差异。

讨论

本研究的结果进一步阐明了针对心脏的临床管理策略在急性高位SCI后的潜在益处。对T2 SCI猪模型长达12周的慢性存活观察，突显了DOB和NE两种急性血流动力学管理的总体血流动力学益处，同时进一步揭示了与这些方法相关的心血管结局的重要差异。值得注意的是，急性期数据证实，以心脏为中心的DOB管理通过增强每搏量和心输出量来维持MAP，而NE则直接作用于血管。

存活12周后，虽然DOB和NE管理均与改善的静息血压相关，但DOB动物比NE治疗动物表现出更多的白质保留，意味着更好的神经保护。此外，DOB治疗动物在收缩应激试验和压力反射挑战中保持了更佳的心脏收缩反应性，表明其LV功能储备和调节能力得到更好的保存。相比之下，NE管理虽然提升了血压，但伴随着更高的后负荷和血管阻力，且每搏量较低，这可能限制了其长期益处。

总之，这些发现表明，在高位胸段SCI后，急性心源性管理（使用DOB）为血流动力学管理提供了一种可行的替代方案，可能在改善长期心血管功能和神经保护方面具有独特优势。这为未来优化临床实践，从单纯维持血压转向支持整体心血管性能，尤其是心脏功能，提供了重要的临床前证据。