孕前与孕早期空气颗粒物暴露显著增加活产出生缺陷风险：一项基于上海母子健康队列的实证研究

《Journal of Hazardous Materials Advances》：Maternal ambient air pollution exposure and live birth defects: a maternal-child health cohort in Shanghai, 2015-2020

为了解决孕期空气污染暴露与子代出生缺陷关联性及关键暴露窗口不明确的问题，研究人员在上海开展了大规模母婴队列研究，系统评估了6种空气污染物在孕前3个月、孕早/中期不同窗口期的暴露与多种类型出生缺陷的关联。研究首次明确将关键暴露窗口锁定在孕前3个月，并揭示了PM2.5和PM10暴露可增加心血管、口面部、泌尿生殖道等多系统缺陷风险，且存在性别特异性，为准孕期空气质量控制干预提供了重要证据。

　　

当准妈妈们满怀期待地迎接新生命时，空气中那些看不见的“隐形威胁”可能正悄然影响着胚胎的健康发育。空气污染，尤其是PM_2.5（细颗粒物）和PM₁₀（可吸入颗粒物），已成为全球性的公共卫生问题。既往研究提示，母亲暴露于空气污染可能与子代出生缺陷有关，但这些关联在不同地区、不同污染物、不同暴露时间窗口下的结论存在显著差异，甚至互相矛盾。例如，有的研究认为孕早期是关键窗口，有的则指向孕前期。在中国上海这样的特大城市，空气污染是严峻的挑战，但关于其与活产儿出生缺陷之间关系的高质量、系统性的本土证据却相对有限。厘清哪些污染物、在哪个阶段、对哪些类型的缺陷构成风险，对于制定精准的公共卫生干预策略、保护下一代健康具有紧迫的现实意义。

为回答这些科学问题，来自复旦大学附属妇产科医院等机构的研究团队Wen-Hui Chen, Jing-Jing Xu, Yan-Hui Hao等开展了一项大规模回顾性队列研究。他们收集了2015年至2020年间在上海两家大型妇产科医院分娩的190,372名孕妇及其活产婴儿的数据，系统评估了母亲在孕前3个月、孕早期（1-13周）和孕中期（14-27⁺⁶周）暴露于6种环境空气污染物（PM_2.5, PM₁₀, SO₂（二氧化硫）, CO（一氧化碳）, NO₂（二氧化氮）, O₃（臭氧））与8大类活产出生缺陷风险之间的关联，并探讨了性别差异和具体的孕周敏感窗口。这项研究成果以“Maternal ambient air pollution exposure and live birth defects: a maternal-child health cohort in Shanghai, 2015-2020”为题，发表在《Journal of Hazardous Materials Advances》上。

研究采用了几个关键技术方法： 研究数据来源于复旦大学附属妇产科医院和国际和平妇幼保健院2015-2020年的分娩记录，形成了近20万人的母婴健康队列。暴露评估通过将孕妇住址与最近的中国国家环境监测中心站点匹配，计算各窗口期6种污染物的平均浓度。出生缺陷的诊断基于中国《妇幼卫生监测手册》和《全国医院出生缺陷监测方案》，由训练有素的产科、儿科医生通过临床检查、影像学等手段确认并分为8大类型。统计分析采用多变量逻辑回归模型计算污染物浓度每增加一个四分位距（IQR）对应的比值比（OR），并利用有向无环图（DAG）调整温度、湿度、母亲年龄、BMI等多种混杂因素。此外，还应用了约束分布滞后模型（DLM）分析孕早期每周暴露的特定效应，并进行了按婴儿性别的亚组分析。

研究结果揭示了以下几个核心发现：

1. 研究人群与污染物暴露特征

在纳入的190,372名活产儿中，共有2,798名（患病率146.98/万）被诊断有出生缺陷。缺陷类型以心血管异常（51.32/万）最为常见，其次为肌肉骨骼异常（32.57/万）和泌尿生殖道异常（26.21/万）。与无缺陷婴儿的母亲相比，缺陷儿母亲平均年龄和孕前BMI更高，且妊娠期糖尿病、高血压、多胎妊娠、早产等并发症的发生率更高，更常通过辅助生殖技术受孕和剖宫产分娩。污染物浓度在孕前3个月窗口期最高，且各窗口期浓度存在中度相关性。

2. 关键暴露窗口锁定于孕前3个月

多污染物模型分析显示，所有具有统计学意义的关联均局限于孕前3个月的暴露窗口。在孕中期未发现显著关联。

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  PM_2.5的影响：孕前3个月PM_2.5暴露每增加一个IQR，与任何出生缺陷的风险增加21.6%相关。具体而言，心血管异常风险增加27.3%，口面部异常风险增加49.8%，泌尿生殖道异常风险增加57.0%，肌肉骨骼异常风险增加34.4%，其他异常风险增加40.5%。
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  PM₁₀的影响：孕前3个月PM₁₀暴露每增加一个IQR，与口面部异常风险增加71.9%，其他异常风险增加37.1%相关。其对心血管异常的风险估计也呈升高趋势。
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  气态污染物的结果：在研究的任何暴露窗口，均未发现SO₂、CO、NO₂或O₃与出生缺陷存在显著关联。

3. 孕早期存在特定的敏感孕周

尽管将整个孕早期作为一个窗口期未发现显著关联，但分布滞后模型（DLM）的周特异性分析提供了更精细的图景。结果显示，任何出生缺陷的风险与妊娠0-8周期间的PM_2.5暴露，以及妊娠4-8周期间的PM₁₀暴露显著相关。这表明即使在孕早期，也存在对颗粒物暴露特别敏感的特定孕周。

4. 出生缺陷风险存在性别特异性差异

亚组分析揭示了一个有趣的现象：空气污染对出生缺陷的影响因胎儿性别而异。

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  对于男性胎儿，孕前3个月母亲PM_2.5暴露与任何出生缺陷风险增加相关。
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  对于女性胎儿，孕前3个月母亲PM₁₀暴露则与口面部异常风险增加显著相关。这提示男性和女性胎儿可能对不同类型的颗粒物暴露具有不同的易感性。

研究结论与讨论强调了本项工作的重要意义：

本研究系统性地证实，在上海这样的特大城市，母亲在孕前3个月暴露于环境中的PM_2.5和PM₁₀，会显著增加子代发生多种活产出生缺陷的风险，特别是心血管、口面部、肌肉骨骼和泌尿生殖系统异常。研究首次明确地将关键暴露窗口从传统关注的孕早期，前移至了孕前3个月的“准孕期”。这一发现与“健康与疾病发育起源”（DOHaD）假说高度吻合，强调了配子（卵子和精子）发育成熟期对环境毒素的极端敏感性。在此期间，空气污染物可能通过诱发氧化应激、DNA损伤、表观遗传改变和影响胎盘发育等机制，损害配子质量和早期胚胎发育程序，从而为后续的器官发生埋下隐患。

此外，研究发现的性别特异性关联为理解环境-基因互作提供了新视角。男性胎儿对PM_2.5更敏感，而女性胎儿对PM₁₀相关的口面部缺陷更易感，这可能与性染色体连锁的基因调控、激素介导的发育路径以及胎盘功能的性别二态性有关。例如，动物研究表明，宫内PM_2.5暴露可特异性抑制雄性胎鼠心脏发育关键基因GATA4的表达。

本研究的政策意义重大。它强烈提示，旨在预防出生缺陷的公共卫生干预，其时间点需要大幅提前至计划怀孕的阶段，而不仅仅是怀孕后。对于计划怀孕的夫妇，尤其是生活在空气质量有待改善地区的夫妇，在备孕阶段采取有效措施（如关注空气质量预报、在污染严重时减少户外活动、使用空气净化设备等）以减少颗粒物暴露，可能对预防子代出生缺陷产生积极影响。同时，研究结果为政府持续改善空气质量、特别是降低PM_2.5和PM₁₀浓度提供了强有力的、关乎下一代健康的科学依据。尽管研究存在未纳入死胎和终止妊娠病例、缺乏个人生活习惯信息等局限，但其基于大规模人群的严谨设计，为明确孕前颗粒物暴露的独立风险贡献、推动“生命周期健康起点”前移的预防理念，奠定了关键的科学基石。