《Aging Cell》：Biologically Younger Individuals, as Identified by MARK-AGE Biological Age Scores, Display a Distinct Favourable Blood Chemistry Profile Regardless of Age
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这篇研究通过对欧洲MARK-AGE人群队列（3300名35-74岁受试者）的系统分析，利用机器学习与统计模型，分别建立了基于10个生物标志物（包括表观遗传、分子与临床化学指标）的女性和男性生物年龄评分（bioage score），并定义了“年龄差”（生物年龄-实际年龄）。研究发现，唐氏综合征患者和吸烟女性生物学年龄更老，而接受激素替代治疗（HRT）的绝经后女性则更年轻。更重要的是，年龄差（而非实际年龄）与高密度脂蛋白（HDL）、25-羟基维生素D（25-hydroxy-Vitamin D）和CD3+CD4+/CD45+比值呈线性相关，表明生物学上更年轻的个体拥有更健康的血液指标谱，这为理解衰老驱动因素与旁观者标志物提供了新视角。
引言：寻求衡量生物学年龄的可靠工具
衰老被定义为细胞和组织中有害变化随时间累积的过程，这与发病和死亡风险增加相关。衰老生物标志物是衡量个体“生物学”年龄、预测年龄相关疾病发生或剩余预期寿命的重要工具。然而，衰老是一个极其复杂、多因素的过程，影响身体的所有组织和器官，同一物种成员（包括人类）之间的衰老速率存在显著差异，即“生物学年龄”可能与实际年龄（chronological age）不同。尽管已有许多候选生物标志物被提出，但由于衰老的多因果性和多系统性，单个测量指标尚未被证明可单独作为有用的衰老生物标志物。近年来，DNA甲基化（5-甲基胞嘧啶，5mC）变化作为衰老生物标志物的新成员备受关注，基于此开发的多种“DNA甲基化时钟”可估算“生物学年龄”。然而，这些时钟模型因使用不同的生物库和特定队列开发，缺乏标准化，且彼此之间常不一致。
为了克服这些局限，MARK-AGE联盟开展了一项系统性的欧洲人群研究，旨在识别一套真正能作为生物学年龄衡量标准的衰老生物标志物电池。
方法：大规模人群研究与生物标志物筛选
MARK-AGE研究招募了来自8个欧洲国家、约3300名35-74岁的受试者，包括从普通人群中随机招募的年龄分层个体（RASIG）、长寿家庭的后代（GO）、GO的配偶（SGO）以及唐氏综合征（DS）患者。研究共分析了362个临床化学、遗传、细胞或分子生物标志物。
通过机器学习和统计模型，研究团队分别针对女性和男性，从预先筛选的30个与年龄相关性最佳的参数中，利用统计软件最终确定了10个最合适的生物标志物。对这些标志物进行Z-score标准化后，构建多元线性回归模型，得出每个标准化生物标志物的权重因子（b1–b10）、多元线性回归的相关系数r2和截距c，从而计算出个体的“原始生物学年龄”。为了便于使用，对原始值进行严格单调变换，得到“生物年龄评分”（bioage score），确保在随机选择的同龄个体组中，平均生物年龄约等于实际年龄。生物年龄评分与实际年龄的差值即“年龄差”，正值表示年龄提前（生物学上更老），负值表示年龄延迟（生物学上更年轻）。
结果：生物年龄评分的建立与验证
研究分别确定了用于女性和男性的10个生物标志物集。女性标志物（F1-F10）包括ELOVL2和FHL2基因的特定CpG位点甲基化水平、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）、S p6 n聚糖、对数转换的铁蛋白（Log ferritin）、S log p1/p6比值和血浆α-生育酚等。男性标志物（M1-M10）则包括类似的甲基化位点、DHEAS、聚糖、α-2巨球蛋白、番茄红素和对数转换的前列腺特异性抗原（Log PSA）等。由此得出的生物年龄评分与实际年龄高度相关（女性Pearson r = 0.8976，男性r = 0.8741）。
为验证生物年龄评分的有效性，研究分析了已知会影响衰老速率的群体：
- 1.
唐氏综合征（DS）个体：作为早衰综合征代表，DS女性和男性的平均年龄差显著为正，表明他们的生物学年龄比实际年龄平均提前了约5.06年（女性）和3.9年（男性），符合加速衰老的特征。
- 2.
吸烟者：在女性当前吸烟者中，累计吸烟包数与年龄差呈显著正相关，显示吸烟剂量依赖性地加速女性衰老。但在男性中未观察到显著差异，提示吸烟对衰老的影响可能存在性别特异性。
- 3.
激素替代疗法（HRT）：在50岁以上的绝经后女性中，服用激素者比未服用者的生物学年龄平均年轻2.1年。而在50岁以下女性中未发现差异，推测年轻女性服用激素多为避孕目的，而年长女性则为HRT，这与其抗衰老作用的报道一致。
- 4.
长寿家庭后代（GO）及其配偶（SGO）：尽管预期GO因遗传优势而衰老更慢，但分析未发现GO与SGO在年龄差上存在显著差异。
关键发现：与年龄差相关的健康血液指标
研究的一个突出发现是，年龄差（而非实际年龄）与多个对健康有益的血液指标线性相关：
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高密度脂蛋白（HDL）：在女性和男性中，更高的HDL水平与更负的年龄差相关（即生物学上更年轻）。
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25-羟基维生素D：更高的维生素D水平同样与更负的年龄差相关。
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CD3+CD4+/CD45+T细胞比值：更高的CD4+T细胞（占总淋巴细胞比例）与更负的年龄差相关。这与通常观察到的CD4+/CD8+比值随实际年龄增加而升高的趋势相反，提示生物学上年轻的个体可能具有更有利的免疫特征，可能与清除衰老细胞有关。
相反，一些标志物仅与实际年龄相关，而与年龄差无关：
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血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）：在女性和男性中，两者水平均随实际年龄增加而显著上升，但与年龄差无显著关联。
另一类标志物则表现出混合模式：
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胰岛素和HOMA指数（衡量胰岛素抵抗）：在女性中，两者与实际年龄和年龄差均相关；在男性中，则仅与年龄差相关。
这种关联模式的分化（与年龄差相关 vs. 与实际年龄相关）可能指向这些标志物在衰老过程中的不同角色：一些可能是衰老进程的“驱动者”或病理决定因素，而另一些可能只是衰老的“旁观者”。
讨论与意义：迈向精准预防医学
MARK-AGE研究通过血液分子和生化参数，建立了可用于估算个体生物学年龄的生物标志物集。研究发现，即使实际年龄相同，个体的生物学年龄也存在很大差异，这凸显了衰老过程的个体化和个性化精准医学的重要性。
研究确认了生物年龄评分在识别加速（如DS、吸烟）或延缓（如HRT）衰老群体方面的有效性。更重要的是，它揭示了HDL、维生素D和特定T细胞亚群比例与“生物学年轻”状态的特异性关联，这些指标本身就与良好健康预后相关。这表明，旨在提高HDL、补充维生素D或维持有利免疫状态的干预措施，可能有助于减缓生物学衰老。
同时，血糖和HbA1c仅与实际年龄相关，提示它们可能是衰老伴随的生理变化，而非决定衰老速率的核心驱动因子。这种区分有助于在研究和临床干预中区分因果标志物与伴随现象。
当然，本研究作为横断面研究，无法确定因果关系，所观察到的相关性效应量也较小。未来需要纵向研究来验证这些生物年龄评分对长期健康结局、发病率和死亡率的预测能力，并通过机制研究深入探索已识别标志物在衰老中的具体作用。
总之，MARK-AGE研究提供了一套基于血液的、性别特异的生物年龄评估工具，并发现了与“生物学年轻”状态密切相关的关键血液指标谱。这为量化人类衰老速率、识别高风险个体以及评估抗衰老干预措施的效果提供了有力的潜在工具，是迈向衰老生物学和预防医学领域更精准、个性化管理的重要一步。
