《Molecular Genetics and Metabolism》：Alglucosidase alfa demonstrates effectiveness and safety in Chinese patients with late-onset Pompe disease: A multi-center prospective study
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晚期庞贝病中国患者52周阿卡波糖酶治疗显示6分钟步行距离显著改善（P=0.0017），肺功能部分改善（P=0.1424），肌力（+2.5分）和生活质量（+5.6分）均显著提升，不良反应以轻中度为主（78.0%患者）。
李多玲|焦可欣|杨欢|马明明|邱文娟|王照霞|胡静|邱正清|尚慧芳|李斌|吴伟|沈丹|朱文华|赵玉英
中国山东省济南市齐鲁医院神经肌肉与神经退行性疾病研究所，山东线粒体医学与罕见病重点实验室神经科
摘要
目的
庞贝病是一种罕见的、进行性加重的溶酶体贮积症。酶替代疗法（ERT）是一种针对潜在酶缺乏的治疗手段。α-葡糖苷酶已显示出在生存期、行走能力和呼吸功能方面的益处，并于2015年在中国获得批准，适用于婴儿期发病（IOPD）和晚发型庞贝病（LOPD）患者。本研究旨在通过一项多中心、单臂、开放标签、前瞻性临床研究，评估α-葡糖苷酶治疗52周对中国LOPD患者的有效性和安全性。
方法
41名符合条件的LOPD患者接受了每2周20 mg/kg剂量的α-葡糖苷酶输注，持续52周。主要终点包括6分钟步行测试（6MWT）、预测用力肺活量（FVC）百分比和安全性指标。次要终点包括手动肌肉测试（MMT）、最大吸气和呼气压力（MIP和MEP）、快速运动功能测试（QMFT）评分以及健康相关生活质量（SF-12）。
结果
52周后，6MWT的平均距离显著增加了43.6米（P = 0.0017）。尽管预测FVC的百分比平均提高了2.4%，但差异无统计学意义（P = 0.1424）。MIP和MEP百分比有所改善，在第38周时达到最大提升。MMT和QMFT评分均显著提高，分别增加了2.5分（P < 0.0001）和5.6分（P < 0.0001）。疼痛评分（PCS）显著提高了3.8分（P = 0.0039），而情绪评分（MCS）的改善无统计学意义。共有32名患者（78.0%）出现了137起治疗相关不良事件（TEAEs），其中大多数为轻度至中度，且未留下后遗症。
结论
α-葡糖苷酶在中国LOPD患者中显示出良好的获益风险比，证实了其安全性和有效性。
引言
庞贝病，也称为II型糖原贮积症，是一种罕见的溶酶体贮积症，其特征是酸性α-葡糖苷酶（GAA）缺乏。这种酶的缺乏导致糖原在组织中病理性积累，尤其是在骨骼肌和心肌中，从而导致进行性肌肉无力和呼吸或心脏功能障碍[1]。庞贝病主要分为两种形式：快速进展的婴儿期形式和进展较慢的晚发型形式。与致命的婴儿期发病形式（IOPD）相比，晚发型庞贝病（LOPD）可以在任何年龄发病，其特征是心脏受累较轻，短期预后较好[1]。在LOPD中，症状主要源于进行性的骨骼肌功能障碍，常导致需要使用轮椅和呼吸衰竭——这是死亡的主要原因，死亡年龄因病情进展速度和呼吸系统受累程度而异[2]。
尽管中国全国的患病率尚不清楚，但区域性的新生儿筛查研究提供了有价值的估计数据。上海的一项新生儿筛查显示LOPD的发病率为每16,702例活产中有1例[3]，而山东省的一项研究显示发病率为每12,982例活产中有1例[4]。结合这两项研究的数据（共筛查了89,053名新生儿，确诊了6例LOPD），总体发病率约为每14,842例活产中有1例。这一估计提供了中国人群中LOPD患病率的更全面视图，并强调了早期诊断和干预的重要性。
酶替代疗法（ERT）是治疗庞贝病的有效且针对性的方法。一系列临床研究表明，重组人酸性α-葡糖苷酶（rhGAA，在美国以外地区称为Myozyme?，在美国称为Lumizyme?）对于治疗庞贝病是安全有效的[5]、[6]、[7]、[8]。与未接受治疗的对照组相比，α-葡糖苷酶显著降低了IOPD患者的死亡风险和侵入性通气的需求[6]。对于LOPD，α-葡糖苷酶已被证明可以改善行走距离并稳定肺功能[8]。2015年10月，国家药品监督管理局（NMPA）批准α-葡糖苷酶用于治疗中国境内的婴儿期和晚发型庞贝病。目前需要更多临床证据来促进晚发型庞贝病（LOPD）患者的治疗和管理，同时提高疾病意识和诊断水平。这项多中心、单臂、开放标签、前瞻性研究的主要目的是在中国患者中积累足够的有效性和安全性数据。
研究设计与人群
这是一项多中心、单臂、开放标签、前瞻性临床试验，旨在评估在中国9个地点进行的52周α-葡糖苷酶（Myozyme?）治疗对LOPD患者的有效性和安全性（补充材料表1）。在本研究中，LOPD定义为首次出现症状时年龄超过12个月且没有严重肥厚性心肌病的庞贝病[9]。庞贝病的诊断需要通过以下至少两项客观指标进行确认
参与者招募与分布
本研究最初共有43名患者接受筛查，其中2名因不符合纳入标准或符合排除标准而被排除，最终有41名患者入选。所有入选患者均被纳入意向治疗（ITT）和安全分析人群。在这41名患者中，30名患者（73.2%）完成了所有计划的治疗，而11名患者（26.8%）终止了治疗。另有5名患者（12.2%）退出了研究
讨论
这项多中心、单臂、开放标签、前瞻性临床试验表明，52周的Myozyme（α-葡糖苷酶）治疗使41名中国LOPD患者的运动功能得到临床意义上的改善，呼吸功能也趋于稳定。主要终点显示6MWT测得的行走距离有统计学上显著且具有临床意义的改善。尽管预测FVC百分比的增加未达到统计学显著性，
结论
总之，本研究的有效性和安全性数据证实了α-葡糖苷酶在中国LOPD患者中的良好获益风险比，为临床医生和患者提供了宝贵的参考。
作者贡献声明
李多玲和焦可欣：撰写原始稿件、数据收集、资源管理、数据可视化；杨欢：数据收集、验证、数据管理；马明明、邱文娟、王照霞、胡静、邱正清和尚慧芳：数据收集、资源管理；赵玉英和朱文华：概念构思、方法学设计、审稿与编辑、资源管理、数据收集、监督；李斌、吴伟和沈丹：方法学设计、资源管理、项目协调。所有作者共同参与了研究
伦理批准与参与同意
在参与者参与之前，研究者或指定代表已向患者（及其家长或监护人）充分说明了临床试验的所有相关方面。知情同意书由患者的家长或法定代表以及进行知情同意讨论的人员签署、注明日期并完成。本研究遵循《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践》（ICH GCP）指南进行
资助
本研究由赛诺菲资助。本出版物的编辑支持由EMC communications Ltd.提供，该机构由赛诺菲资助。
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。李斌、吴伟和沈丹是赛诺菲的员工。
致谢
我们感谢所有参与本临床试验的成员和机构的宝贵贡献。同时感谢赛诺菲在统计建议和写作方面提供的帮助。
