《Epilepsia》：Poststroke epilepsy is associated with vascular cognitive disorder in young stroke patients: The ODYSSEY study
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本研究表明，在青年卒中患者中，脑卒中后癫痫(PSE)是血管性认知障碍(VCD)的重要独立危险因素。研究发现，PSE患者发生重度VCD的风险是无PSE患者的近4倍(OR=3.96)，且在注意力与工作记忆(attention and working memory)领域的认知损伤风险显著增加(OR=5.09)。这支持了“二次打击”假说，即卒中后发生的癫痫本身会直接加重以皮层下神经心理损害为特征的认知障碍。
引言
认知障碍是卒中，尤其是青年卒中常见且严重的后果，严重影响患者的个人生活和社会环境。既往研究表明，卒中后癫痫患者比无癫痫的卒中患者更易发生认知障碍，但两者之间的关联机制，究竟是癫痫相关的神经网络改变直接导致的，还是由卒中严重程度等效应修饰因子间接介导的，目前尚不完全清楚。本研究旨在通过调查青年卒中患者中血管性认知障碍(VCD)与脑卒中后癫痫之间的关联，以及探究PSE与特定认知领域损伤的关系，来评估PSE在青年卒中患者认知障碍中的作用。
研究方法
本研究是荷兰青年症状性卒中观察性研究的一部分。研究前瞻性地纳入了2013年5月至2021年3月期间就诊的、年龄在18-49岁、首次发生短暂性脑缺血发作、有影像学证据的缺血性卒中或原发性脑内出血的患者。排除了卒中前患有癫痫和在随访期间死亡的患者。PSE的定义为卒中事件发生7天后出现的单次或多次癫痫发作。在卒中事件发生1年后，研究人员对参与者进行了一系列神经心理学评估，覆盖了七个认知领域：情景记忆、信息处理速度、视空间构建、执行功能、视觉忽视、语言缺陷以及注意力与工作记忆。原始测试分数被转换为基于大样本常模数据的z分数，并汇总为每个领域的综合z分数。VCD被定义为：在任何认知领域的综合z分数介于-1.5 SD至-2.0 SD之间为轻度VCD，低于-2.0 SD为重度VCD。研究通过多变量逻辑回归分析来检验PSE与VCD之间以及PSE与各领域认知障碍之间的关联，并对卒中严重程度、年龄、教育水平、抑郁症状和疲劳等基线差异进行了校正。
结果：患者特征
在纳入分析的482名患者中，20名患者患有PSE，462名患者没有PSE。两组的基线特征，如年龄、性别、教育水平、入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、疲劳和抑郁症状等，均无显著差异。但PSE组患者中脑出血比例(30.0%)显著高于非PSE组(8.9%)，并且卒中病灶累及皮层的比例(80.0%)也显著高于非PSE组(43.5%)。
结果：脑卒中后癫痫与血管性认知障碍的关联
在随访1年时，PSE患者中发生重度VCD的比例显著更高(40.0%， 8/20)，远高于无PSE的患者(20.1%， 93/462)。在调整了卒中严重程度、年龄、教育水平、疲劳和抑郁症状后，PSE与重度VCD存在独立关联(校正比值比[OR] = 3.96， 95% 置信区间[CI] = 1.24–12.65)。此外，较高的NIHSS评分和较低的教育水平也与重度VCD独立相关。
结果：脑卒中后癫痫与各认知领域障碍的关联
虽然PSE患者与非PSE患者在任一认知领域的综合z分数平均值上没有显著差异，但在具体分析各领域的认知障碍(定义为z分数 < -1.5 SD)时，PSE与注意力与工作记忆领域的认知障碍存在独立关联(校正OR = 5.09， 95% CI = 1.15–22.59)。同时，PSE也与视觉忽视领域的认知障碍存在关联(校正OR = 4.83， 95% CI = 1.14–20.53)。在针对卒中复发、皮层受累、卒中亚型等因素进行的敏感性分析，以及采用惩罚回归、逆概率删失加权(IPCW)和重叠权重法进行的多重稳健性分析中，PSE与重度VCD之间的主要关联结果保持稳定。然而，在将皮层受累纳入模型后，PSE与注意力与工作记忆领域障碍之间的关联不再显著。
讨论
本研究为青年卒中患者中PSE与认知障碍的关联提供了新的前瞻性证据。研究发现PSE与重度VCD独立相关，并且与注意力与工作记忆领域的认知障碍相关。这一发现支持“二次打击”假说，该假说认为，在原发损伤(卒中)后发生的癫痫形成过程(epileptogenesis)本身会加重认知障碍的发生，并可能表现出更为皮层下的神经心理学特征。可能的病理生理机制是神经损伤导致的星形胶质细胞活化，进而引起神经网络过度兴奋，这既是癫痫发生的基础，也与认知障碍相关。
研究局限性
本研究存在一些局限性。首先，可能存在选择偏倚，超过一半的原始患者因无法或拒绝接受认知评估而被排除，这些被排除的患者通常卒中更严重，这可能影响研究结果的普遍性，但加权分析表明这可能导致关联性被低估。其次，PSE患者样本量较小(n=20)，可能影响对各认知领域影响的估计精度。再次，部分PSE患者是在认知评估后被诊断的，存在时间反转性问题。此外，PSE患者普遍使用了抗癫痫药物(ASM)，这可能影响其认知表现，但由于样本量小和共线性问题，未能对此进行有效调整。最后，关于皮层下认知领域(如注意力与工作记忆)受损的结论，在经过敏感性分析后一致性有所减弱。
结论
总而言之，这项前瞻性队列研究表明，在青年缺血性或出血性卒中患者中，脑卒中后癫痫是重度血管性认知障碍的独立危险因素，并且可能与注意力与工作记忆领域的认知障碍有关。这些发现从一个前瞻性队列的角度支持了成人发病癫痫患者认知障碍的“二次打击”假说，卒中后神经网络改变可能是其潜在的致病机制，但尚需进一步研究来证实这些发现。
