《Journal of Inherited Metabolic Disease》：Acute Neurological Complications After Transplantation in Methylmalonic Acidemia: A 35-Patient French Cohort
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语
本综述系统分析了35例甲基丙二酸血症(MMA)患者肾(KT)、肝(LT)或肝肾联合(LKT)移植后急性神经系统并发症，发现移植虽改善代谢控制，但患者仍面临Leigh综合征(LS)、卒中样发作(SLE)及与钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)相关的非癫痫性肌阵挛风险。研究强调，移植术后仍需警惕由代谢应激触发的急性神经事件，并对免疫抑制方案进行个体化管理，为MMA患者的长期管理提供了关键见解。
文章内容归纳总结
引言
甲基丙二酸血症(Methylmalonic Acidemia, MMA)是一种罕见的遗传代谢性疾病，由甲基丙二酰-CoA变位酶或其辅酶腺苷钴胺素的缺陷导致。这会引起甲基丙二酸(MMA)的毒性蓄积和继发性线粒体能量功能障碍。尽管通过限制蛋白饮食、补充L-肉碱和严格预防分解代谢状态进行管理，其长期预后仍不佳，常伴随进行性多器官受累。肾脏损害常见且常进展为终末期肾病。神经系统并发症也很突出且可能很严重，包括Leigh综合征(表现为对称性基底节和/或脑干病变)、全面发育迟缓，以及近年来被认识的感觉神经损伤。
器官移植作为“酶替代疗法”，是重症MMA患者的一种治疗选择。最初采用单纯肾移植(KT)来治疗进行性肾衰竭。随后引入了肝肾联合移植(LKT)，以恢复更高的酶活性水平。在年轻患者肾衰竭发生前，也可考虑进行预防性的单纯肝移植(LT)，以期预防长期肾脏和神经系统并发症。总体而言，移植改善了代谢稳定性并提高了生活质量。然而，关于移植后急性神经系统发作的数据仍然有限。本研究的主要目的是描述MMA患者移植后急性神经系统并发症的发生情况和性质。次要目标是评估移植前后感觉神经损伤的发生情况。
患者与方法
研究在法国巴黎Necker医院进行，为一项回顾性、单中心研究，纳入了2007年7月至2022年8月间所有接受LKT、LT或KT的MMA患者。所有患者均通过MMUT或MMAB基因的双等位基因变异确诊。临床数据从患者病历中提取。收集的变量包括发病年龄、基因型、移植类型、移植年龄和免疫抑制方案。移植后无论是否与MMA直接相关的急性神经系统发作均被记录。移植后进行的脑部磁共振成像由一位儿科神经放射科医生重新评估。
Leigh综合征定义为获得性双侧对称性病变，累及基底节和脑干，通常伴有脑部波谱上的乳酸峰。卒中样发作定义为急性或亚急性出现的类似卒中的神经功能缺损，其影像学病变与主要血管分布区不符。代谢性失代偿事件定义为伴有或不伴有酮症酸中毒，或血氨>100μg/L。
结果
3.1 一般情况
共纳入35名患者。21名患者接受了LKT，10名接受了LT，4名接受了KT。移植时的中位年龄为10.1岁。移植后的中位随访时间为5.3年。最常见的免疫抑制剂是他克莫司，这是一种钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)，使用率为91%。他克莫司在LT中单独使用，在LKT和KT中则与激素及霉酚酸酯或硫唑嘌呤联合使用。随访期间有5名患者死亡。
3.2 最可能与继发性线粒体功能障碍和/或MMA神经毒性相关的急性神经事件
移植前，仅1名患者出现过LS。移植后，有4名患者发生了LS。其中2例发生在移植后不久，2例发生在移植1年以后。4名患者他克莫司血药浓度均在治疗目标范围内，未观察到酮症酸中毒，血氨水平在正常或轻度升高范围。其中2名患者死亡。晚期发作的LS病例中识别出潜在的触发因素：一名为肝移植功能衰竭，另一名为未接种疫苗者的严重流感感染。
有2名患者在LKT后出现了SLE。其中一名患者在他克莫司血药浓度升高5天后出现症状，并将其更换为环孢素。另一名患者未发现明确的触发因素，同样将他克莫司更换为环孢素后癫痫发作得到控制。
血浆和尿液中MMA水平与发生严重急性神经系统并发症的可能性之间未发现关联。
3.3 可能与非能量衰竭型MMA无关的急性神经事件
2名患者出现重症监护病房获得性短暂性运动无力。另有2名患者诊断为中枢脑桥髓鞘溶解，归因于移植后血浆钠水平的快速波动。
非癫痫性肌阵挛在31%的患者中观察到，中位发作时间为移植后2个月。其中5名患者在不同时间点还出现了LS、SLE或中枢脑桥病变。
本研究未诊断出可逆性后部脑病综合征。
所有患者在移植前均进行了脑部MRI评估，其中31%的患者发现了非特异性异常。这些异常在移植后保持稳定。有两名患者移植后出现了新的非特异性脑部MRI异常，但无LS的临床或影像学证据。
3.4 感觉神经损伤
移植前有眼科数据的6名患者中，3名正常。2名患者出现过急性失明，移植前透析后有所改善。
移植后有眼科数据的17名患者中，11名正常。3名患者存在与视神经萎缩相关的视力障碍。1名患者在LKT后出现过短暂的暗点。
没有患者在移植前进行过听力评估，移植后进行过评估的8名患者中未发现损伤。无听力损失报告。
讨论
移植是重症MMA患者的治疗选择，可通过改善代谢控制来提高生活质量。然而，尽管罕见，移植后仍可能出现代谢性失代偿事件和急性神经系统并发症。本研究首次在一个大型MMA移植患者队列中报告了急性神经系统并发症。移植年龄似乎不影响急性神经系统并发症的发生。四名患者发生LS，两名发生SLE，十一名发生非癫痫性肌阵挛。其病理生理学很可能涉及大脑继发性线粒体能量功能障碍，以及MMA的直接毒性作用。这也可能使这些患者特别容易受到CNI诱导的神经毒性影响，尤其是他克莫司。
CNI，尤其是他克莫司，具有潜在的神经毒性，可能促成这些并发症。尽管具体机制尚不完全清楚，但线粒体功能障碍牵涉其中。MMA患者既有的线粒体功能障碍可能加剧CNI诱导的神经毒性。然而，CNI最典型和常见的神经系统副作用包括远端震颤和可逆性后部脑病综合征。非癫痫性肌阵挛、LS和SLE此前在非MMA的移植患者中未见描述。
移植带来的酶替代疗法并不能完全治愈MMA，患者仍面临代谢性失代偿事件的风险。与移植前发生的代谢性失代偿事件不同，移植后的代谢性失代偿事件通常不伴有代谢参数的显著变化，这可能导致诊断延迟。在分解代谢应激期间，无论移植后多久，都应保持高度警惕，并迅速启动紧急处理方案。
许多患者在移植前后的脑部MRI中显示出非特异性异常。这些异常可能与慢性毒性有关，而非急性神经事件的后果。在移植前进行系统的脑部MRI可能有助于鉴别移植后发生的急性神经事件的性质，并指导适当的治疗策略。
移植似乎并未改变患者的认知结局。眼科表现是近年来才被描述的。本研究中两名患者在移植前出现急性失明，可能与MMA有关，且在透析后视力有所改善。这表明可能需要系统的筛查和随访，特别是对于有肾衰竭和出现过神经系统并发症的患者。
本研究存在一些局限性。首先，这是一项回顾性、单中心分析。移植亚组(LKT、LT和KT)因治疗策略随时间演变而不具直接可比性。系统的眼科筛查是近期才实施的。由于数据有限，未报告感音神经性听力损失，但此类并发症应在移植前后进行系统监测。
未来，移植可能不再是改善这些患者生活质量的唯一选择。目前正在进行一项使用信使RNA疗法的临床试验，同时也有多项临床前基因治疗研究正在进行中。
结论
移植改善了重症MMA患者的代谢平衡和生活质量。目前的建议支持在MMA自然史和长期并发症的背景下，早期进行预防性LT，或在肾衰竭情况下进行LKT。然而，移植并不能预防早期或晚期的急性神经系统并发症，例如很可能与继发性线粒体能量衰竭相关的LS或SLE。本研究首次描述了可能与CNI相关的近端非癫痫性肌阵挛，这与移植后常见的“经典”他克莫司诱导的震颤不同。MMA患者可能因潜在的线粒体功能障碍而对CNI表现出更高的易感性。
这些急性神经系统并发症可能在移植后很长时间才发生，并可能导致后遗症。因此，在分解代谢情况下（包括禁食、感染、发烧和药物反应），保持警惕非常重要，即使没有明显的代谢失代偿迹象，也应启动紧急处理方案以预防可能的急性神经事件。移植前系统的脑部成像对于未来在发生移植后神经并发症时进行比较非常重要。鉴于MMA患者可能对CNI（尤其是他克莫司）的神经毒性更敏感，应就此讨论这些患者的个体化免疫抑制策略。
