《Blood Cancer Discovery》：Rethinking Multiple Myeloma Treatment: The Biological and Clinical Insights Guiding Immune-Based Combinations
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本综述深入探讨了如何利用前沿的生物学与临床见解，优化多发性骨髓瘤的免疫治疗策略，旨在从疾病控制转向深度、持久的免疫根除。文章系统回顾了现有及新兴疗法（如IMiDs、PIs、抗CD38单抗、CAR T细胞、TCEs、ADCs等）的免疫效应，剖析了关键耐药驱动因素，并强调了合理的联合与序贯治疗策略。通过整合自然免疫与合成免疫，为基于个体免疫谱的个性化治疗铺平道路，代表了多发性骨髓瘤治疗范式的重要转变。
在血液系统恶性肿瘤的版图中，多发性骨髓瘤的治疗景观正在经历一场深刻的变革。标准治疗方案已迅速演变为包含免疫疗法，然而，实现持久的免疫控制和长期生存，特别是在高危患者中，仍然充满挑战。这篇综述旨在重新思考多发性骨髓瘤的治疗范式，探索如何利用新兴的临床和生物学见解，特别是那些与免疫调节相关的见解，为优化治疗提供一个坚实的框架。
引言：挑战与机遇并存
多发性骨髓瘤是一种克隆性浆细胞恶性肿瘤，具有基因组异质性并依赖于骨髓微环境。其治疗已从传统的化疗和自体干细胞移植，发展为包含免疫调节药物（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）、抗CD38单克隆抗体（mAb）以及嵌合抗原受体（CAR）T细胞、双特异性T细胞衔接器（TCE）和抗体-药物偶联物（ADC）等免疫疗法的高效联合方案。如今，我们可以在新诊断和复发/难治性多发性骨髓瘤中实现深度缓解，包括微小残留病（MRD）阴性。但即使在这片充满希望的治疗图景中，复发最终仍会发生，并常常导致侵袭性、治疗耐药的致命病程。因此，我们需要将这些初始反应转化为持久的免疫控制和长期生存。这一挑战在高危多发性骨髓瘤患者中尤为明显。截至2025年，风险分层建议将存在特定细胞遗传学异常（如t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)伴1q+和/或del(1p32)、del(17p)和/或TP53突变等）或β2微球蛋白升高的患者定义为高危。这些异质性高危群体需要适应疾病分期和风险的免疫治疗方法，以延迟早期复发并克服难治性疾病生物学。
常规抗骨髓瘤药物对免疫系统的影响
越来越多的临床前和相关证据强调了免疫系统在介导抗骨髓瘤疗法疗效中的核心作用。事实上，多发性骨髓瘤治疗进展的一个关键（尽管可能被低估的）组成部分在于非抗体药物的免疫调节效应，特别是IMiDs、cereblon E3连接酶调节剂（CELMoD）和PIs。这些药物不仅对骨髓瘤细胞具有直接细胞毒性，还能通过激活内源性免疫系统来重编程肿瘤微环境。
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免疫调节药物（IMiDs）：如来那度胺和泊马度胺，是沙利度胺衍生物，通过与cereblon结合，触发IKZF1和IKZF3等关键蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。这不仅能导致骨髓瘤细胞直接死亡，还能增强免疫激活。IMiDs可增强自然杀伤（NK）细胞和T细胞的细胞毒功能，同时下调免疫抑制性调节性T细胞（Treg）并促进树突状细胞（DC）介导的抗原呈递。它们代表了多发性骨髓瘤免疫调节治疗的基石。
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新一代CELMoDs：如伊伯度胺和梅齐度胺，是与cereblon结合亲和力更高的IMiDs结构衍生物，能更有效地降解IKZF1和IKZF3，从而放大免疫效应。早期临床试验显示，即使在IMiD耐药的情况下也具活性。
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蛋白酶体抑制剂（PIs）：如硼替佐米，通过阻断26S蛋白酶体活性，导致错误折叠和泛素化蛋白积累，诱导内质网应激和骨髓瘤细胞死亡。它们还能通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）刺激自然免疫，ICD过程涉及损伤相关分子模式（DAMP）的释放，作为危险信号招募和激活免疫细胞，从而启动针对骨髓瘤细胞的强适应性免疫反应。
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塞利尼索：是一种口服的核输出蛋白exportin 1选择性抑制剂。临床前数据表明，它影响肿瘤相关巨噬细胞（TAM），减少髓源性抑制细胞（MDSC），并增强NK和T细胞功能，可能减少免疫逃逸。
合成抗骨髓瘤免疫对内源性免疫系统的影响
合成免疫疗法，如单克隆抗体、ADC、TCE和CAR T细胞，通过工程化设计直接靶向肿瘤细胞，同时也深刻影响着内源性免疫系统。
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抗CD38单克隆抗体：如达雷妥尤单抗和伊沙妥昔单抗，具有双重能力：耗竭骨髓瘤细胞和破坏骨髓龛内的免疫抑制屏障。通过结合Fcγ受体，这些抗体介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。与IMiDs（如来那度胺）联合可放大ADCC和ADCP，加深免疫抑制亚群的耗竭，并扩展克隆多样性的细胞毒性T细胞。
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抗SLAMF7单克隆抗体：埃罗妥珠单靶向SLAMF7，既促进骨髓瘤细胞通过NK细胞介导的ADCC被识别和杀伤，也直接在NK细胞上触发信号以增强其细胞毒性。与IMiDs联合已改善了复发/难治性多发性骨髓瘤患者的缓解率。
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抗体-药物偶联物（ADCs）：如靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的贝兰他单抗莫福汀，通过有丝分裂阻滞诱导细胞死亡，但也通过ICD刺激免疫系统。临床前模型中显示可增加活化T细胞的浸润并引发提示免疫记忆的持久反应。
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T细胞衔接器（TCEs）：是工程化的双特异性或三特异性抗体，同时结合骨髓瘤细胞上的BCMA或GPRC5D和T细胞上的CD3复合物，物理上连接两者以形成人工免疫突触。这引发快速的T细胞活化和细胞毒性。尽管初始缓解率高，但持久性可能受T细胞耗竭和抗原逃逸的限制。
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CAR T细胞：是经过基因工程改造以表达识别BCMA等特定肿瘤相关抗原的合成受体的T细胞。回输后，BCMA导向的CAR T细胞经历快速的体内扩增，分泌高水平的IFNγ和TNFα，不仅介导对骨髓瘤细胞的直接细胞毒性，还能激活旁观者免疫亚群，从而重塑骨髓微环境。随着CAR T细胞破坏骨髓瘤细胞，大量肿瘤抗原释放到周围环境中，可能促进表位扩展，从而产生更多样化和持续的免疫反应，有助于清除MRD。
对免疫疗法耐药机制的新见解
尽管免疫疗法具有变革潜力，但仍有相当一部分患者表现出原发性耐药或在初始缓解后复发。这些机制大致可分为肿瘤内在因素、肿瘤外在因素（与骨髓微环境和宿主相关）。
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肿瘤内在耐药机制：
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抗原丢失或下调：例如，BCMA或GPRC5D的纯合子缺失或下调已被确定与对相应靶向疗法的耐药相关。CD38下调在达雷妥尤单抗治疗后很常见。
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可溶性抗原诱饵：可溶性BCMA（sBCMA）可作为诱饵，隔离治疗药物，减少其与膜结合BCMA的结合。高sBCMA水平与肿瘤负荷、不良反应和对抗BCMA TCE治疗的耐药性相关。
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靶点抗原改变：GPRC5D胞外结构域的点突变可损害抗体或CAR的结合。
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对常规疗法耐药的适应：例如，IMiD耐药可能源于CRBN的遗传和功能改变，或下游IKZF1/IKZF3/IRF4轴的改变。PI耐药可能通过改变蛋白酶体亚基或激活补偿性降解途径而发生，从而防止产生足够应激反应和ICD所需的细胞死亡。
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微环境耐药机制：
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抑制性骨髓细胞：如MDSC和TAM，通过分泌精氨酸酶、活性氧和IL10等免疫抑制因子损害T细胞功能。
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调节性T细胞（Tregs）：Treg在骨髓中积累并通过IL10和TGFβ抑制抗肿瘤免疫。高Treg水平与对包括TCE在内的免疫疗法反应不佳相关。
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检查点表达和T细胞适应性：应答者通常拥有更多初始/早期记忆T细胞、克隆型CD8+T细胞扩增和高细胞毒性基因表达。无应答者则表现为预先存在的功能失调或耗竭CD8+T细胞水平高，表现为TOX+、PD-1+、TIM-3+表型。
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治疗期间的微环境重塑：例如，CAR T治疗反应可能受到Treg和MDSC扩增、残留肿瘤细胞表型变化和基质重塑的负面影响。
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空间结构：骨髓瘤倾向于在多个分散的簇中生长，形成物理屏障，阻止T细胞进入，形成“免疫排斥”区。空间转录组学研究表明，骨髓瘤细胞重塑其周围龛，形成不同的基质和免疫景观。
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宿主相关耐药机制：宿主相关变量，包括年龄、既往治疗线数、免疫状态和遗传多态性，也影响治疗反应。经过大量治疗的患者通常表现出较低的T细胞受体库多样性和较高的耗竭评分，限制了T细胞接合疗法的持久疗效。
释放多发性骨髓瘤免疫治疗全部潜力的持续临床努力
目前，优化多发性骨髓瘤免疫治疗的临床努力聚焦于四个关键策略：改善TCE的设计和持久性；通过更好的工程化和靶点多样化增强CAR T细胞疗效；测试免疫疗法的组合；以及确定免疫疗法的最佳序贯使用。以下总结了截至2025年11月支持这些方向的最新临床进展和正在进行中的试验。
