摘要A005：通过空间分析肉瘤样肾细胞癌转移机制获得的生物学见解，以指导治疗策略的制定 免费

《Cancer Research》：Abstract A005: Biologic insights from spatial analysis of sarcomatoid renal cell carcinoma metastasis to inform therapeutic strategies Free

肉瘤样肾细胞癌（sRCC）转移灶免疫特征异质性及治疗响应差异研究，通过单细胞转录组/蛋白组学分析6例配对原发/转移灶及1例未配对转移灶，发现转移灶呈现ccRCC或sRCC表型主导，sRCC型转移灶免疫相关基因（MHC、细胞因子、检查点）及CD8+T细胞浸润显著上调，可能更敏感于免疫检查点抑制剂（ICI）；而ccRCC型转移灶血管生成基因（VEGFA）显著上调，提示对VEGFR抑制剂更应答。所有转移灶免疫抑制特征较原发灶增强，证实分子异质性影响系统治疗应答，为精准治疗决策提供依据。

　　

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摘要

肉瘤样肾细胞癌（sRCC）是一种具有侵袭性的转分化过程，可以发生在任何类型的肾细胞癌（RCC）中，最常见于透明细胞肾细胞癌（ccRCC）。患有sRCC的肿瘤转移率很高（超过50%的病例），这些转移灶可以是纯ccRCC或sRCC组织类型，或者两者混合。尽管sRCC具有侵袭性，但与非sRCC肿瘤相比，它们对免疫检查点抑制剂（ICI）更为敏感，这促使人们广泛使用基于ICI的联合疗法来治疗转移性sRCC。然而，只有大约一半的患者能够从中获得显著益处，而且转移灶的组织学类型和分子特征对治疗反应的影响尚不清楚。在这项研究中，我们利用单细胞空间转录组学和蛋白质组学技术分析了6对匹配的ccRCC/sRCC原发肿瘤及其转移灶，以及1对不匹配的转移灶。其中2对原发/转移灶对使用Bruker CosMx平台进行了分析，该平台配备了1000个基因的单细胞转录组学检测面板；另外4对匹配的肿瘤和1个单独的转移灶则使用Singular G4X平台进行了分析，该平台包含500个基因的单细胞空间转录组学检测面板和18个基因的蛋白质组学检测面板。在所有病例中，每个转移灶都表现出一种主导的肿瘤细胞表型，要么是ccRCC，要么是sRCC，这与组织学评估结果一致。富含sRCC特征的转移灶表现出MHC因子、细胞因子和免疫检查点的表达增加，以及CD8 T细胞浸润和免疫细胞共定位的增加，表明这些转移灶可能对ICI具有敏感性。相比之下，富含ccRCC特征的转移灶则表现出免疫相关通路的表达降低，同时血管生成相关基因（如VEGFA）的表达上调，这提示它们可能对VEGF靶向酪氨酸激酶抑制剂更具敏感性。所有转移灶都表现出比原发灶更强的免疫抑制特性，表现为APOE和CCN1等抑制免疫反应的基因表达上调。总体而言，这些发现揭示了sRCC转移灶在分子特征上的异质性，这些异质性可能对系统治疗的反应产生关键影响。这些结果支持了对转移灶进行活检和分子分析以优化转移性sRCC治疗决策的潜在价值。