摘要A009：多细胞模块和肿瘤程序塑造肿瘤微环境，并预测透明细胞肾细胞癌（ccRCC）对免疫检查点抑制剂（ICI）的反应 免费

《Cancer Research》：Abstract A009: Multicellular modules and tumor programs shape the tumor microenvironment and predict immune checkpoint inhibitor (ICI) response in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) Free

基于大规模单细胞测序分析，研究揭示了ccRCC肿瘤微环境中多个多细胞共存在模块（如耗竭CD8+T细胞-MACRO+巨噬细胞模块）与免疫检查点抑制剂应答相关性，并发现肿瘤细胞特异性基因程序（如IL6、VEGF、MYC）与微环境模块存在相互作用。

　　

打开图形查看器

摘要

引言

透明细胞肾细胞癌（ccRCC）具有多样的肿瘤微环境，通过批量RNA测序和分子亚型分析已经证明了其与免疫检查点抑制剂（ICI）反应的关联。然而，导致这种微环境异质性的因素仍不清楚。本研究旨在分析大规模单细胞数据，以识别肿瘤微环境中的多细胞共现模式以及塑造这些生态系统的肿瘤内在程序。

方法

我们分析了58例ccRCC患者的单细胞RNA-seq数据（共224,018个细胞），包括6例未经治疗的病例、31例ICI治疗前的病例、14例ICI治疗后的病例、3例TKI治疗前的病例和4例TKI治疗后的病例（Kashima, ASCO 2024）。我们对每种非肿瘤细胞谱系（CD8⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞、调节性T细胞、髓系细胞、内皮细胞和成纤维细胞）进行了高分辨率聚类。计算了样本间聚类频率的成对相关性，以检测代表共存免疫细胞和基质细胞的“模块”。这些模块使用独立的单细胞RNA-seq数据集（HCRN GU16-260，N = 16；Hugaboom, Cancer Discov. 2025）进行了验证。肿瘤细胞（50,346个细胞）通过共识非负矩阵因子分解（consensus NMF）进行了单独分析，以识别共享的基因程序。我们比较了对ICI疗法有反应的患者（R组，n = 10；完全或部分反应）与无反应的患者（NR组，n = 8；疾病进展）中这些模块的流行情况。

结果

我们识别出了78个精细聚类和21个共存模块。这些聚类和模块揭示了批量RNA-seq或小规模单细胞数据无法完全解释的特征。大多数模块由多种细胞类型组成，而不仅仅是一个细胞谱系，例如CXCL13⁺ CD4⁺ T细胞–记忆B细胞模块。这些模块的结构在HCRN队列中也得到了验证（Mantel r = 0.3，P < 0.001）。患者表现出这些模块的高度异质性组合。一些模块与良好的ICI反应相关，包括耗竭的CD8⁺ T细胞–MACRO⁺巨噬细胞（模块R1）和cDC–iCAF（模块R2）。相反，某些模块如Th17 CD4⁺ T细胞–GNLY⁺ ILCs–pDCs（模块NR1）和GZMA⁺ CD4⁺ T细胞–Trm CD8⁺ T细胞–IFNγ⁺ ILCs（模块NR2）与较差的ICI反应相关。肿瘤细胞的共识NMF揭示了在样本间共享的六个可解释的基因程序。值得注意的是，肿瘤内在的IL6和VEGF程序与模块NR1相关，而模块NR2主要与MYC程序相关。模块R1和R2还显示出与特定肿瘤基因程序的显著关联。这些发现表明，患者特定的多种生物学途径可能同时影响对ICI治疗的抵抗性和反应性。

结论

我们的大规模单细胞分析识别出了ccRCC肿瘤微环境中的可重复的多细胞模块，其中一些模块与ICI反应呈正相关或负相关。非肿瘤细胞模块与肿瘤内在基因程序之间的观察到的关系表明，肿瘤细胞状态和微环境组成是相互依存的，这突显了可能影响免疫疗法效果的潜在细胞间相互作用。