酰胺类除草剂残留：残留风险分级系统的建立、优先控制清单的制定以及降低农药残留风险的策略

《Process Safety and Environmental Protection》：Amide Herbicide Residues: Development of a Residual Risk Grading System, Priority Control Lists, and Strategies for Reducing Pesticide Residue Risks

酰胺类除草剂残留风险综合评价体系构建及低残留替代分子设计。基于灰色云模型和3D-QSAR方法，建立了残留风险量化评估模型，筛选出21种低残留替代物，其中7种兼具高效除草活性、低生态毒性及易合成特性，为减少农残提供理论支撑。

　　

Fuxing Wu|Renjie Wang|Yuhang Li|Zini Wang|Zixian Wang|Ning Cao|Xiaoli Wang

摘要

由于酰胺类除草剂（AHs）的广泛使用，其残留问题已成为全球关注的重点。本研究采用灰度白化权重函数云模型（灰云模型）建立了一个分层评估体系，用于评估AH残留风险。此外，我们还制定了一个优先控制清单来管理这些残留风险。在所评估的除草剂中——pethoxamid、carbetamide和diphenamid——显示出较高的残留风险，因此被列入优先控制清单，并被指定为优先控制对象。其次，我们利用分子相似性指数建立了AH残留风险指数的3D-QSAR模型。值得注意的是，AH分子残留指数的效应值作为因变量，分子结构作为自变量。以metolachlor为目标分子，设计了替代品。基于3D-QSAR和灰云模型，评估了新设计分子的残留风险等级，共设计了21种残留风险较低的metolachlor替代品。其中一种替代品的残留风险从中等风险（III级）降低到了低风险（II级），而20种替代品的残留风险从中等风险（III级）降低到了最低风险（I级）。根据人类健康风险、生态风险、除草剂效果和合成可行性，筛选出了7种具有高除草效果、用药安全且残留风险低的metolachlor替代品。同时，还确定了AHs分子修饰前后残留风险的降低情况。本研究针对农业生产中长期大规模使用AHs所导致的农药残留问题，为AHs的控制提供了新的依据，并为减少化学除草剂残留提供了理论指导。

引言

杂草长期以来一直是全球农业生产的重要因素。杂草造成的年损失约占农业产量的13.2%（Zeng等人，2022年；Lamberth等人，2013年）。除草剂的应用是解决这一问题的最关键和最有效的方法（Ye等人，2024年）。酰胺类除草剂（AHs）是一种高效的选择性除草剂，主要用于控制玉米、大豆和水稻等作物中的禾本科和阔叶杂草（Zhang等人，2011年；Yu等人，2019年）。AHs具有广谱除草效果、价格低廉、使用方便等特点，在杂草控制中发挥着越来越重要的作用（Zhang等人，2023a年；Wang等人，2023年）。然而，由于全球范围内长期过度使用AHs，只有少量除草剂作用于目标植物，大部分进入土壤环境（Wang等人，2023年），并容易被从土壤传输到植物组织中，导致积累（Cui和Yang，2011年）。此外，有效成分及其代谢物通过“水-土壤-植物”系统迁移，并在食物链中富集，最终危害生态系统和人类健康，威胁生态安全（Wang等人，2024年；Ma等人，2021年）。

由于AHs的广泛和频繁使用，加上其高水溶性、低生物降解性、低吸附性和长半衰期，它们很容易通过径流、渗漏、渗透和植物根系吸收进入环境和生态系统。因此，AHs残留成为一个主要问题（Li等人，2023a年；Machado和Soares，2021年；Liu等人，2020年；Mohanty和Jena，2019年；Jamshidi等人，2019年）。在许多地区和河流流域的土壤、地表水、地下水和作物中都检测到了AHs。孙等人（Sun等人，2011年）在中国东北部松花河流域的雨季前后检测到河岸土壤中acetochlor的浓度为0.03–709.37 μg/kg，玉米田中的acetochlor残留量为54.76 μg/kg。Konstantinou等人（Konstantinou等人，2006年）报告称，在希腊、意大利和西班牙等地中海国家的农业区水域中频繁检测到AHs作为环境污染物。此外，西班牙埃布罗河流域的地下水中metolachlor浓度为5.37 μg/L（Jurado等人，2012年），西班牙主要流域的地表水中浓度为0.1–10 μg/L（Orge等人，2017年）。

AHs容易被作物吸收并在作物组织中积累，对农业生产、食品安全和人类健康构成严重威胁。研究表明，土壤中的napropamide残留物可被茶叶、大豆、黄瓜等植物吸收并留在作物中（Qi等人，2015年；Biswas等人，2007年；Ni等人，2023年）。近年来，由于中国出口到日本的花生中 acetochlor残留量过高（0.03 ppm），经常被扣留（Wang和Bai，2015年）。AHs的广泛使用导致环境和作物中残留物积累，造成生态破坏并危及各种生物。alachlor引起的自由基脂质过氧化会导致蚯蚓皮肤异常（Gangadhar等人，2021年），AHs还会显著降低土壤微生物群落多样性（Torabi等人，2020年）。Rozmánková等人（Rozmánková等人，2020年）报告称，低浓度的metolachlor（30 μg/L）及其代谢物会导致斑马鱼甲状腺破裂和幼鱼生长发育异常。Ou-Yang等人（Ou-Yang等人，2022年）发现，高浓度的metolachlor会破坏斑马鱼的抗氧化系统，抑制其发育。AHs还对人类健康具有毒性作用。2008年，美国环境保护署将alachlor和acetochlor列为B-2类致癌物，而butachlor和metolachlor被列为L2类和C类致癌物（Foley等人，2008年；Gao等人，2022年）。接触AHs会增加某些疾病的风险，如内分泌紊乱、炎症反应、癌症和帕金森病（Wan和Lin，2016年；Coscollà等人，2017年；Zerin等人，2015年；Wang等人，2022年）。由于AHs使用不当导致的中毒事件时有发生，目前尚无特定的治疗药物（Wang等人，2022年）。此外，许多用户仅关注除草效果而忽视了规范使用，导致大量AHs残留。尽管除草剂的使用符合规定，且大多数作物中的残留量低于国家标准，但它们仍可能影响人类健康和环境（Yang等人，2021年）。因此，建立全面的AHs残留风险评估体系并制定有效的减少策略至关重要。

加强除草剂控制措施，加速除草剂替代品的研发、筛选和推广是解决除草剂残留问题的有效方法（Sun，2008年）。灰度白化权重函数云模型是一种结合了灰度白化权重函数和云模型理论的新评估方法。一方面，它解决了风险与指数等级之间的模糊性；另一方面，利用灰云模型更好地实现了定性分析与定量评估之间的转换，使风险评估结果更符合实际情况（Luo等人，2020年）。该模型考虑了信息的不完整性和人类判断的主观随机性，有效应对评估过程中的不确定性（Zhang等人，2018年；Sun等人，2019年）。3D-QSAR是药物和农用化学品设计中的重要预测工具，它结合了化合物分子的三维结构信息及其物理化学性质、结构参数和生物活性，以确定定量结构-活性关系（Verma等人，2010年）。该方法已广泛应用于药物和其他化合物分子的设计（Xue等人，2022年；Cui等人，2023年；Sun等人，2023年）。目前，关于AH残留风险的全面评估体系和低残留效应AH替代品的分子设计的报道仍然有限。

在本研究中，使用灰云模型建立了AH残留风险的全面评估体系，并利用3D-QSAR模型设计了低残留风险的AH替代品分子，以从源头上控制AH残留。主要研究目标如下：（1）基于灰度白化权重函数云模型建立全面的残留风险评估体系，评估AHs的残留风险水平，并制定优先控制清单；（2）利用分子相似性指数通过CoMSIA方法构建AH分子残留时间指数的3D-QSAR模型；（3）利用构建的3D-QSAR模型和AH残留风险指标的灰云模型筛选低残留风险的AH替代品；（4）使用ADMETlab 2.0平台（https://admetmesh.scbdd.com/）预测AH替代品的生态风险和人类健康风险评估参数，进一步筛选低残留风险和用药安全的AH替代品；（5）利用分子动力学模拟计算和ADMETlab 2.0平台预测AH替代品的除草效果和合成可行性，最终筛选出除草效果高、用药安全且合成简便的低残留风险AH替代品；（6）使用Discovery Studio 4.0分析AHs分子修饰前后的非键合力，并验证AH替代品残留风险评估的结果。本研究旨在建立AH残留风险的全面评估体系，制定优先控制清单，设计并筛选出除草效果高、用药安全且合成简便的低残留风险AH替代品，为AH残留的管理和控制提供新的思路和理论指导。

部分内容片段

AH残留风险对蛋白质/酶的影响的筛选和结构来源：PBD和UniProt数据库

作物主要通过两种方式吸收农药残留：根部从周围土壤或水中吸收，叶片则通过大气或颗粒沉降吸收（Paterson等人，1990年；Simonich和Hites，1995年）。低挥发性农药残留主要通过根部吸收（Li等人，2005年；Collins等人，2006年）。随后，农药通过维管系统输送到作物的所有部分。植物根部的水通道蛋白具有较小的

AH残留风险指数的确定

为确保计算结果的准确性和科学严谨性，本研究采用了主观和客观加权方法来分配权重，以解决G1方法的主观性和任意性问题以及CRITIC方法的解释能力有限的问题（Liu等人，2022a）。我们使用农药数据库、农药信息网络、ADMETlab 2.0和MD方法计算了13个AH残留风险指标。这13个指标的主观权重为

结论

根据除草剂残留特性和区域农业生产规律，加强除草剂监管并制定策略对于降低除草剂残留风险至关重要。在本研究中，基于灰云模型评估了AHs的残留风险水平，并制定了AH残留风险的优先控制清单。随后，设计了一系列AH替代品以解决AH残留问题。这些分子的特征为

未引用的参考文献

(Gu等人，2020a；Li等人，2021a；Sun等人，2021；Zaiontz，无日期)

CRediT作者贡献声明

Ning Cao：撰写——审稿与编辑、资金获取、正式分析。Xiaoli Wang：撰写——审稿与编辑、监督、软件使用、方法论、调查。Zini Wang：监督、方法论、正式分析、数据管理。Zixian Wang：监督、资源管理、数据管理。Yuhang Li：可视化、软件使用、方法论。Fuxing Wu：撰写——初稿撰写、验证、方法论、调查、正式分析。Renjie Wang：监督、软件使用、方法论、数据管理。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（NSFC）32272819项目和吉林大学研究生创新基金的支持。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。