《Nature Communications》：TYK2 mediates neuroinflammation in Alzheimer’s disease brains with TDP-43 pathology
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在阿尔茨海默病(AD)中，TDP-43蛋白病常常共存并加剧神经炎症，但其具体机制尚不清楚。本研究发现，TDP-43错误定位相关的神经炎症与C9ORF72-ALS共享机制，均涉及胞质双链RNA(cdsRNA)累积并激活I型干扰素反应。研究利用iPSC神经元模型、隐外显子检测和CRISPR筛选，揭示了酪氨酸激酶2(TYK2)是其中的关键介质，FDA批准的JAK抑制剂（如巴瑞替尼、鲁索替尼）和选择性TYK2抑制剂deucravacitinib可挽救毒性。这为TDP-43相关的AD提供了潜在疾病修饰靶点。
在我们的大脑深处，一场静默的“炎症风暴”被认为是推动阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等神经退行性疾病恶化的关键力量。然而，这场风暴的具体“点火器”和“鼓风机”是什么，科学家们仍在深入探索。近年来，人们注意到，在许多AD患者的大脑中，除了标志性的β淀粉样蛋白斑块和tau蛋白神经原纤维缠结外，还常常存在另一种名为TDP-43的蛋白的异常聚集。这种病理现象与另一种可怕的疾病——肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS，特别是与C9ORF72基因突变相关的类型）有着令人不安的交集。在C9ORF72-ALS中，神经元内异常累积的胞质双链RNA（cytoplasmic dsRNA, cdsRNA）会触发强烈的I型干扰素炎症反应，最终导致神经元死亡。一个自然浮现的问题是：在那些同时存在AD病理和TDP-43病理的大脑中，是否也上演着类似的、由cdsRNA点燃的神经炎症剧本？如果答案是肯定的，我们能否找到阻止这场灾难的共同靶点？这项发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上的研究，正是为了回答这些问题。
研究人员综合运用了多种关键技术方法来探索这一科学问题。他们首先在携带TDP-43 G298S突变的人诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell, iPSC）来源的皮质神经元模型中验证了cdsRNA的累积。为了在复杂的人脑组织中捕捉TDP-43功能失调的痕迹，他们创新性地将“隐外显子”（cryptic exon）的检测作为TDP-43错误定位的生物标志物。通过分析人死后脑组织样本，他们观察了cdsRNA、pTDP-43包涵体与干扰素反应基因的空间共定位情况。在机制探索和药物筛选方面，他们利用了全基因组CRISPR筛选来寻找介导cdsRNA毒性的关键基因，并测试了两种已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的JAK抑制剂（巴瑞替尼和鲁索替尼）以及一种选择性TYK2抑制剂（deucravacitinib）在模型中的保护效果。
研究结果揭示了以下核心发现：
cdsRNA、pTDP-43与干扰素反应在AD脑中的空间共现
通过对死后脑组织的分析，研究人员发现，在具有AD病理和TDP-43病理的大脑特定区域，胞质双链RNA（cdsRNA）与磷酸化的TDP-43（pTDP-43）包涵体在空间上高度重合。更重要的是，这些区域的基因表达谱显示，I型干扰素反应相关的基因被显著上调。这提示，在TDP-43病理存在的AD大脑中，确实存在一个活跃的、由cdsRNA可能触发的神经炎症环境。
iPSC神经元模型再现cdsRNA累积
为了在可控的系统中验证这一现象，研究团队建立了一个携带TDP-43 G298S突变的人iPSC皮质神经元模型。在该模型中，他们同样观察到了cdsRNA的累积，表明这种病理现象并非偶然，而是与TDP-43的 dysfunction 相关。
隐外显子作为生物标志物指导治疗策略
TDP-43的正常功能包括调控RNA的剪接。当其功能失常时，会导致一些正常情况下被跳过的“隐外显子”被错误地纳入成熟RNA中。本研究将隐外显子水平作为反映TDP-43功能状态的指标。有趣的是，他们发现FDA批准的JAK抑制剂（巴瑞替尼和鲁索替尼，其作用是阻断干扰素信号下游的JAK-STAT通路）只能在大脑隐外显子表达升高的样本中显示出保护作用。这意味着，针对干扰素通路的治疗可能只对存在明确TDP-43功能失调的AD亚型患者有效。
CRISPR筛选锁定关键介质TYK2
为了系统性地寻找介导cdsRNA诱导的神经毒性的关键分子，研究团队进行了全基因组CRISPR筛选。筛选结果将酪氨酸激酶2（Tyrosine kinase 2, TYK2）推到了聚光灯下，使其成为得分最高的候选基因之一。随后的功能验证实验表明，敲低TYK2基因表达，或者使用高选择性的TYK2抑制剂deucravacitinib，都能有效挽救cdsRNA诱导的神经元毒性。这直接证明了TYK2在此通路中的核心作用。
结论与意义
这项研究系统地阐明了在伴有TDP-43病理的阿尔茨海默病中，一种特定的神经炎症机制是如何被启动和推进的。其核心结论是：TDP-43的功能障碍导致胞质双链RNA（cdsRNA）累积，进而触发I型干扰素反应，而酪氨酸激酶2（TYK2）是这一炎症信号传导中的关键节点。重要的是，这一机制与C9ORF72-ALS中已发现的神经炎症通路高度平行，揭示了两种不同神经退行性疾病之间在分子层面的深刻联系。
这项研究的重大意义在于转化医学层面。首先，它提出了“隐外显子”作为一个潜在的生物标志物，用于识别哪些AD患者可能从抗干扰素通路治疗中受益，为实现精准医疗提供了工具。其次，研究直接将TYK2验证为一个具有潜力的疾病修饰靶点。选择性TYK2抑制剂deucravacitinib（已获批用于治疗银屑病等自身免疫性疾病）在此研究模型中显示出的保护效果，为将其“老药新用”，重新定位到神经退行性疾病（特别是TDP-43蛋白病相关的AD和ALS）的临床试验提供了强有力的临床前证据。总之，该工作不仅增进了我们对AD复杂异质性的理解，更指出了一个针对特定患者亚群、基于明确机制的新型治疗方向。
