《Cells》：Dual Roles of Ubiquitin-Specific Peptidase 10 (USP10) in Cancer
Yifei Zhai,
Liming Zhou,
Manhan Zhao and
Qiong Lin
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这篇综述系统阐述了去泛素化酶USP10在癌症中的双重角色，它通过稳定不同的底物蛋白（如TP53/p53、PTEN、FLT3-ITD、SMAD4等），既可抑制肿瘤，也可促进肿瘤。文章详述了其在细胞增殖、应激反应和免疫调控中的关键作用，并探讨了靶向USP10（如使用抑制剂spautin-1、Wu-5）作为癌症治疗新策略的潜力和挑战。
1. 去泛素化酶（DUBs）与泛素特异性肽酶（USPs）概述
去泛素化是DUBs催化的、从泛素化蛋白上去除泛素链的可逆生化过程，在维持细胞稳态中起关键作用。人类细胞中有100多种DUBs，根据序列和结构域可分为七大类，其中USP家族是最大的DUB群，拥有超过50个成员。USP家族成员通过抑制肿瘤抑制蛋白或致癌蛋白的降解，在癌症中发挥双重作用。
2. USP10及其细胞功能
2.1. USP10的去泛素化酶依赖性细胞功能
人USP10基因位于16号染色体长臂16q24.1，其蛋白由798个氨基酸组成，包含一个保守的USP结构域（具有泛素羧基水解酶活性）、一个TP53结合域和一个G3BP1/G3BP2结合区。USP10通过与多种底物相互作用并去泛素化，在细胞增殖、应激反应和免疫应答中发挥广泛功能。
在细胞增殖方面，USP10调控肿瘤抑制因子、细胞周期蛋白和致癌蛋白的稳定性。例如，在表达野生型TP53的细胞中，USP10通过去泛素化稳定TP53，发挥肿瘤抑制功能；而在表达突变型TP53的细胞中，它则可能稳定致癌蛋白如HDAC6，从而促进肿瘤生长。
在细胞应激反应中，USP10参与调控氧化应激、营养应激和内质网应激等。它通过去泛素化稳定G3BP1/2、AMPK、Sirt6等蛋白，影响应激颗粒形成、自噬和脂质代谢。在缺氧条件下，USP10的活性受非编码RNA circWSB1调控，影响HIF-1α和TP53的稳定性。
在免疫系统功能中，USP10主要通过去泛素化稳定免疫相关蛋白。它能够稳定肿瘤细胞上的PD-L1，帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击；也能稳定YAP1/Cyr61轴，促进M2型巨噬细胞极化，营造免疫抑制性肿瘤微环境。其作用具有异质性，甚至矛盾，取决于底物功能、细胞类型和微环境。
2.2. USP10的非去泛素化酶依赖性细胞功能
USP10还能通过非去泛素化机制调控细胞过程。例如，它可以作为β-连环蛋白（β-catenin）活性的拮抗剂，通过促进相分离来抑制肿瘤发展，这一过程不依赖其酶活性。在DNA损伤时，USP10发生核转位，一方面通过去泛素化稳定核内TP53，另一方面通过其内在无序区介导相分离，非催化性地破坏β-连环蛋白转录复合物，从而阻断致癌信号通路。
3. USP10调控的细胞信号通路
通过调控多种信号蛋白，USP10参与了多条与肿瘤发生相关的信号通路。
3.1. USP10调控的肿瘤抑制信号通路
3.1.1. TP53肿瘤抑制信号通路
在正常条件下，胞质中的USP10可直接结合MDM2泛素化的TP53，去除K48泛素链以稳定TP53。DNA损伤时，USP10被ATM激酶磷酸化后入核，增强TP53转录活性，诱导细胞周期阻滞或凋亡。
3.1.2. PTEN肿瘤抑制信号通路
USP10通过去除K63泛素链稳定PTEN。PTEN通过将PIP3去磷酸化为PIP2，降低PIP3水平，从而抑制PDK1和AKT的膜定位与活化。
3.1.3. AMPK信号通路
USP10抑制AMPKα的多聚泛素化，减少其降解并促进关键位点磷酸化，从而增强AMPK激酶活性。活化的AMPK可抑制下游mTORC1信号通路，进而抑制蛋白质合成、细胞增殖和存活。
3.1.4. Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）下调通路
USP10通过保守基序结合AXIN1，去除其K48连接的泛素链，阻止其被蛋白酶体降解，从而导致β-连环蛋白降解，抑制β-连环蛋白依赖性基因转录和肿瘤发生。
3.2. 肿瘤促进信号通路
3.2.1. TP53突变体致癌信号通路
在TP53突变的癌症中，USP10表现出致癌特性。它通过去泛素化稳定致癌蛋白（如HDAC6），或与circRNA相互作用增强突变体TP53活性，从而促进肿瘤细胞存活、增殖和化疗耐药。
3.2.2. Notch信号通路
USP10与NICD1相互作用，拮抗其泛素化介导的降解。NICD1的稳定是Notch信号通路持续激活、下游致癌基因转录增强的关键步骤。抑制USP10可降低NICD1水平，减弱Notch信号，降低肿瘤细胞生长速率并增强其对化疗的敏感性。
3.2.3. YAP/TAZ信号通路
在肝细胞癌中，USP10表达与YAP/TAZ表达呈正相关。USP10通过直接相互作用稳定YAP/TAZ蛋白，抑制其蛋白酶体降解途径。USP10缺失则会加速YAP/TAZ的泛素化降解，抑制癌细胞增殖。
3.2.4. 雌激素受体α（ERα）信号通路
在乳腺癌中，USP10通过去泛素化稳定ERα，从而增强ERα致癌信号的转录活性，促进癌细胞增殖、迁移和肿瘤生长。
3.2.5. Sirt6/Nrf2氧化应激信号通路
USP10直接结合Sirt6，减少其泛素化和降解，维持Sirt6/Nrf2通路的持续激活。该通路通过上调抗氧化基因表达，降低细胞内氧化应激，保护癌细胞免于氧化损伤和铁死亡，从而促进其存活和恶性表型。
3.2.6. SKP2细胞周期信号通路
USP10结合并去泛素化SKP2，阻止其被蛋白酶体降解，延长其半衰期。在慢性髓系白血病中，USP10介导的SKP2升高不仅增强细胞周期抑制剂如p27的降解，还能诱导致癌基因Bcr-Abl的K63连接泛素化和激活。
3.2.7. TGF-β/SMAD信号通路
USP10直接结合并去泛素化SMAD4蛋白，防止其降解，从而稳定SMAD4并增强TGF-β/SMAD信号传导。该通路促进上皮-间质转化，增强癌细胞的迁移和侵袭能力。
3.2.8. RAF1致癌信号通路
USP10通过去泛素化减少RAF1的泛素化介导的降解，从而提升RAF1蛋白水平，激活RAF1/MAPK通路，促进癌细胞增殖、迁移并抑制凋亡。
3.2.9. 雄激素受体（AR）信号通路
USP10通过去泛素化稳定AR蛋白，增强AR介导的转录活性，激活下游致癌基因表达，促进前列腺癌细胞的增殖和存活。
3.2.10. EGFR信号通路
在结直肠癌细胞中，敲低USP10会显著降低细胞对EGFR抑制剂的敏感性。USP10通过USP10/INPP4B/AKT轴影响EGFR介导的细胞增殖，其机制是USP10依赖性降低INPP4B蛋白水平，从而直接增强AKT的活化。
4. USP10调控的癌症
与调控细胞信号的双重作用一致，USP10在调控癌症中也扮演双重角色。
4.1. 被USP10抑制的癌症
4.1.1. 肺癌
USP10在肺癌组织中表达被抑制。过表达USP10可通过结合PTEN抑制AKT，或稳定转录因子KLF4，从而抑制肺癌细胞增殖、侵袭和转移。在非小细胞肺癌中，USP10还能稳定肿瘤抑制因子p14ARF，诱导细胞衰老。
4.1.2. 肝癌
USP10通过稳定PTEN和AMPKα，构成USP10-PTEN-AMPKα轴，负调控mTOR信号通路，抑制肝癌细胞增殖。高表达USP10的肝癌患者肿瘤分化程度更高，总生存期更长。
4.1.3. 结直肠癌
USP10通过促进β-连环蛋白的相分离破坏其功能，或通过稳定支架蛋白AXIN1来抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而阻断结直肠肿瘤进展。USP10还能通过去泛素化转录因子ZEB1来抑制结直肠肿瘤转移。
4.1.4. 胃癌
USP10在胃癌中低表达与肿瘤浸润深度、淋巴结转移和不良预后正相关。USP10通过去泛素化稳定TNFRSF10B，抑制上皮-间质转化，从而发挥抑癌作用。
4.1.5. 其他被USP10抑制的癌症
在肾细胞癌和甲状腺癌中，USP10通过稳定Sirt6、TP53等肿瘤抑制蛋白，或抑制PI3K/AKT通路，来抑制肿瘤生长、迁移和上皮-间质转化，并逆转化疗耐药。
4.2. 被USP10促进的癌症
4.2.1. 前列腺癌
USP10表达与AR表达正相关，高表达预示不良预后。USP10通过去泛素化稳定G3BP2，促进前列腺癌细胞增殖，并抑制TP53的核转位及其介导的抑癌信号。
4.2.2. 乳腺癌
USP10通过去泛素化稳定乳腺癌干细胞关键标志物CD44，激活PDGFRβ/STAT3通路，促进肿瘤干性、转移和化疗耐药。USP10还能稳定IGF2BP1、PARP1等蛋白，促进乳腺癌转移和DNA损伤修复，导致对PARP抑制剂的耐药。
4.2.3. 胰腺导管腺癌
USP10通过去泛素化和磷酸化稳定转录因子FOXC1，促进癌细胞增殖。USP10还能通过USP10-Notch1信号轴稳定Notch1，支持胰腺癌细胞的存活和化疗抵抗。
4.2.4. 肺癌
在肺癌中，USP10亦可通过稳定致癌底物发挥促癌作用。例如，通过去泛素化提升EIF4G1水平，促进非小细胞肺癌细胞增殖、迁移和侵袭。在TP53突变的肺癌细胞中，USP10通过稳定HDAC6，形成USP10-HDAC6顺铂耐药轴。
4.2.5. 肝癌
USP10也通过结合并去泛素化转录因子SMAD4，维持其蛋白丰度，从而增强TGF-β/SMAD4信号通路，促进肝细胞癌转移。USP10还能通过稳定YAP1蛋白，增强YAP1/TEAD转录因子复合物活性，促进肝癌生长、迁移和侵袭。
4.2.6. 白血病
在急性髓系白血病中，USP10通过直接结合并去泛素化FLT3-ITD和SYK，防止它们被蛋白酶体降解，从而放大致癌信号，促进白血病细胞增殖。在慢性髓系白血病中，USP10通过去泛素化稳定SKP2，进而激活Bcr-Abl融合蛋白，促进细胞增殖和存活。
5. 用于癌症治疗的USP10抑制剂
鉴于USP10的致癌底物在肿瘤发生发展中起重要作用，抑制USP10已成为重要的靶向癌症治疗策略。目前，USP10抑制剂spautin-1和Wu-5已在临床前癌症研究中应用。
5.1. Spautin-1
Spautin-1是USP10的特异性抑制剂。在前列腺癌中，它损害EGFR信号通路活化，诱导细胞周期阻滞和凋亡。在肝细胞癌中，它降低SMAD4蛋白水平，削弱细胞迁移能力。在骨肉瘤中，spautin-1通过抑制USP10-GSK3β-ULK1轴，降低ULK1转录，从而抑制自噬和骨肉瘤细胞增殖与侵袭。体内实验表明，spautin-1与顺铂联用可显著减缓肿瘤进展。
5.2. Wu-5
Wu-5直接结合USP10并抑制其去泛素化活性。它能诱导FLT3-ITD泛素化增加，促进其蛋白酶体降解。过表达USP10可完全逆转Wu-5对FLT3-ITD降解和细胞死亡的影响。Wu-5在克服急性髓系白血病（尤其是FLT3-ITD阳性亚型）的耐药方面显示出应用潜力。
6. 结论
USP10已成为调控肿瘤发生和进展的关键蛋白，其发挥肿瘤抑制还是致癌功能，取决于其底物的细胞功能及相关的下游信号背景。目前大多数研究发现，USP10在癌症中（尤其在含有TP53突变体、SMAD4或FLT3-ITD的癌症中）主要扮演致癌角色，因此是一个有效的癌症治疗靶点。
尽管靶向USP10具有巨大的癌症治疗潜力，但目前利用USP10作为癌症治疗靶点的方法仍远未达到临床应用阶段。由于USP10在癌症中具有双重作用，应用USP10抑制剂作为抗癌药物应采取谨慎态度。在使用基于USP10抑制剂的癌症治疗前，有必要确定USP10的肿瘤抑制底物（如野生型TP53或PTEN）的表达情况。同时，应密切监测USP10抑制剂是否会诱导正常组织瘤变。显然，未来需要更多的临床前研究来开发USP10抑制剂作为抗癌药物用于癌症治疗。
