综述：神经胶质细胞本体分类中的悖论——铁稳态具有主要功能的一类新型脑细胞（Ferriglia）的证据

《Cells》：Paradoxes in the Ontological Classification of Glia—Evidence for an Important New Class of Brain Cells with Primary Functions in Iron Regulation Adrienne E. Milward, Rebecca J. Hood, Chan-An Lin, Concei??o Bettencourt, Elvis Acquah, Jake Brooks, Joanna F. Collingwood, Yoshiteru Kagawa, Samantha J. Richardson and Daniel M. Johnstone + 3 authors

本综述挑战了传统神经胶质细胞（星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞）的分类框架。作者认为，现有基于形态和功能推断的细胞分类存在盲点，提出并系统论证了存在一种新型的铁富集胶质细胞“Ferriglia”（铁胶质细胞）。这类细胞通常因体型小、突起少而被归为少突胶质细胞（OLG），但其核心功能并非髓鞘形成，而是维持大脑铁稳态。文章从细胞形态、定位、进化、技术与疾病等多个维度，为“Ferriglia”的存在及其在中枢神经系统铁稳态、多种神经系统疾病（如阿尔茨海默病、卒中、胶质瘤等）中的潜在关键作用提供了有力证据。

　　

引言：挑战百年经典分类

一个多世纪前，圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔和皮奥·德尔·里奥-奥尔特加基于组织化学观察，将大脑主要细胞分为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞（OLG）和小胶质细胞，形成了沿用至今的中枢神经系统（CNS）细胞分类框架。这一本体论（ontology）定义了各种细胞的形态、推测的功能（代谢支持、髓鞘形成、免疫保护）和起源（外胚层或中胚层）。

然而，当代从电生理到单细胞转录组学再到超高分辨率光谱学的技术，不断揭示这些胶质细胞群之间分子谱和功能的交叉重叠，例如少突胶质细胞也具有代谢支持和神经免疫功能。这提示经典分类可能存在根本性的盲点。本文作者识别了当前胶质细胞范式中的矛盾，并提出一种通常被视为少突胶质细胞、但主要功能与铁调节相关的新型细胞亚群，并将其命名为“Ferriglia”（Fe+glia，铁胶质细胞）。

历史：经典分类的奠定

神经系统的非神经元成分最初在18世纪被描述，并由鲁道夫·菲尔肖在1856年命名为“神经胶质”（Neuroglia）或“胶质”（glia），意为“胶水”，反映了当时认为其是连接神经组织的粘合结构的观点。卡哈尔随后系统化地提出了CNS细胞本体论，将神经元（第一元素）和星形胶质细胞（第二元素，提供营养支持）区分开来。他将第三元素错误地描述为无突起的细胞。

奥尔特加改进了银染技术，揭示了精细的突起，并提出了沿用至今的胶质细胞分类。他识别出小胶质细胞（第三元素，源于中胚层，具有免疫吞噬功能）和少突胶质细胞（第二元素，源于外胚层，与星形胶质细胞同属大胶质细胞）。奥尔特加从少突胶质细胞与神经纤维的密切关系中推断其是大脑的髓鞘形成细胞，并在1924年得到怀尔德·彭菲尔德的验证。

当前归为OLG的细胞的悖论性特性

尽管奥尔特加等人的分类是开创性的，但即使在最初的描述中，归为OLG的细胞组也具有一些与髓鞘形成为主要功能不完全一致的矛盾特性。这些问题在后续研究中持续存在。

1. 1.
   从形态和位置推断功能的无效性：
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     大小：少突胶质细胞虽被归为“大胶质细胞”，但许多细胞实际上与小胶质细胞大小相似，容易混淆。
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     形态：许多被认为的OLG具有“少突”特征（少量突起），偏心核，卵圆形或“水滴”状。这些形态的细胞常被直接假定为OLG，即使没有分子标志物验证。
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     位置：奥尔特加描述了不仅在白质，也在灰质中存在的大量OLG，包括近血管、近神经元和间质位置的非髓鞘形成环境中的细胞。即使位于髓鞘附近，这些细胞的细长突起可能并不适合稳定的髓鞘包裹，而更可能是用于铁等物质转运的临时性延伸。
2. 2.
   具有非髓鞘相关功能的细胞亚群：
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     近神经元OLG：一些近神经元的OLG可能为神经元提供代谢支持（如合成谷氨酰胺合成酶），而非（或不仅限于）髓鞘形成。
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     近血管OLG：约六分之一的OLG靠近脑血管，可能形成复杂的“交叉”神经丛，提示与血管存在物质交换。已有研究显示，近血管的、形态类似OLG的细胞含有可检测到的铁和铁相关蛋白。
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     间质OLG：散在分布、不与髓鞘、神经元或血管接触的OLG样细胞，其功能未知，可能涉及免疫反应。
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     增殖：在有丝分裂的OLG样细胞中观察到铁富集，但这些细胞不应是已分化的、有丝分裂后的少突胶质细胞，它们可能也不是典型的少突胶质前体细胞（OPC），因为后者通常形态不同且未报道有明确的铁染色。
3. 3.
   过往研究的局限性：大多数研究在探索OLG的非经典功能时，总是首先使用髓鞘形成相关标志物（如CNPase、NogoA、CC1、OLIG2）或前体细胞标志物（如NG2、PDGFR-α）来筛选细胞，这必然排除了那些不表达这些标志物、但形态类似OLG的细胞。作者团队早期工作表明，大多数具有“OLG样”形态的铁富集胶质细胞并不表达髓鞘标志物（如髓鞘碱性蛋白、PLP）。这些细胞广泛分布于健康小鼠CNS的皮质、深部灰质和白质，但因为其小尺寸和形态而被忽视或误认为OLG。

分离铁调节与髓鞘形成的理由

作者认为，至少一部分铁富集的、形态类似OLG的细胞（Fe+glia）的主要功能是铁调节，而非髓鞘形成。

1. 1.
   进化学优势：将主要的铁调节功能和髓鞘形成功能分离具有强大的进化优势。如果同一种细胞负责两者，在功能冲突时（如需要细胞迁移去处理出血时的铁，或从血管获取铁时）会威胁生存。
2. 2.
   重新思考铁、髓鞘和铁富集OLG样细胞的关系：传统上认为OLG的高铁含量源于髓鞘脂质形成对铁的高需求。但作者提出另一种解释：疏水的、富含脂质的髓鞘或髓鞘样结构，可能为大脑铁储存提供了安全的“仓库”。Fe+glia可能将多余的铁沉积于此，并在需要时取出并输送给神经元等不擅长安全储铁的细胞。因此，髓鞘样结构和Fe+glia在铁隔离方面的主要功能，可能比在电信号跳跃式传导方面的优势出现得更早。

铁调节的分子和细胞机制的进化出现

铁是生命故事中的“行动主角”。作者从进化角度论证，铁调节系统在神经系统和髓鞘出现之前很久就已存在。

1. 1.
   早期生命与铁：铁催化作用很可能促进了早期生物大分子和膜结构的形成。铁硫（Fe-S）簇酶可能存在于所有陆地生命的最后共同祖先（LUCA）中。
2. 2.
   动物神经系统进化中的铁：在神经元或神经系统出现之前的多细胞动物（如海绵动物、扁盘动物）中，已存在复杂的铁调节分子（如铁蛋白、转铁蛋白同源物）。即使在拥有原始神经网络但尚无典型胶质细胞的动物（如刺胞动物、栉水母）中，铁依赖性神经递质系统和具有胶质细胞特性的上皮细胞（支持神经元）已经存在。这表明，具有铁相关功能的“富铁原始胶质细胞”可能在神经系统进化早期就已出现。
3. 3.
   从无髓鞘到有髓鞘脊椎动物的过渡：
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     无颌类脊椎动物（如七鳃鳗）：缺乏髓鞘和髓鞘形成细胞，但拥有包裹轴突的支持性胶质细胞（类似哺乳动物嗅鞘细胞），并且存在复杂的铁调节机制。在七鳃鳗幼虫和幼体的脑和脊髓中，富含糖原和脂质的脑膜细胞内存在铁蛋白形式的三价铁和二价铁。这表明在早期颌类脊椎动物出现髓鞘形成胶质细胞之前，富铁胶质细胞（Fe+glia）可能已存在于CNS屏障中。
   • •
     有颌类脊椎动物（如鲨鱼）：具有与人类相似的髓鞘，其出现与颌的进化大致同期，远晚于胶质细胞和铁调节细胞的出现。
4. 4.
   神经系统封闭与富铁胶质细胞、包裹胶质的出现：作者提出，胶质支持角色是与神经系统通过脑屏障（限制与血液循环的直接接触）和被脑膜等保护性覆盖物封闭的过程协同进化的。在早期后口动物（如棘皮动物、头索动物）中，已存在由胶质细胞构成的原始脑屏障和简单的包裹结构。这些结构可能为神经元提供了易于获取的脂质和铁储存。因此，专门的铁调节细胞在动物进化早期就已出现，并最终产生了在封闭神经系统中储存和运输铁（可能还有其他营养物质）的细胞。
5. 5.
   无脊椎动物神经系统中髓鞘样包裹结构的进化：髓鞘样结构在无脊椎动物中也多次独立进化。作者假设，原始髓鞘和其他神经元包裹结构最初进化的主要驱动力，是为神经元安全地提供铁和其他营养物质，而非跳跃式传导。跳跃式传导可能只是早期不完全包裹产生间隙后偶然获得的下游益处，后来成为次要的补充进化驱动力。例如，果蝇（Drosophila）没有髓鞘，但有包裹胶质，其所有胶质亚型都能产生铁蛋白，并从胶质细胞通过囊泡将富含铁的铁蛋白转移给神经干细胞，这支持了胶质包裹结构作为局部铁库的观点。

技术考量

研究大脑铁面临技术挑战。传统的普鲁士蓝（Perls’）染色灵敏度可能不足以显示正常脑组织中的铁水平，且会破坏组织化学状态。新的技术如基于DNA酶的荧光传感器，可以同时、高选择性地成像不同价态的铁离子（Fe²⁺和Fe³⁺），为研究Fe+glia等细胞中的游离铁物种提供了新工具。此外，无标记成像技术（如X射线光谱显微镜）能够进行多金属分析，并提供铁的化学状态信息，对于推进细胞水平的神经系统铁调节认知至关重要。

类似OLG的铁富集细胞在神经系统疾病中的参与

如果Fe+glia在维持神经元铁平衡中起核心作用，其功能障碍很可能涉及多种与铁失衡相关、但髓鞘并非原发病变的脑部疾病。

1. 1.
   涉及铁相关蛋白突变的脑部疾病：
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     遗传性铁蛋白病：由铁蛋白轻链1（FTL1）突变引起，属于伴有脑铁蓄积的神经变性病（NBIA）。其特征是细胞内铁蛋白包涵体和铁聚集，导致从OLG样细胞到星形胶质细胞、神经元广泛的病理改变和细胞死亡，灰质和白质均受累。
   • •
     弗里德赖希共济失调：由FXN基因突变引起，导致Fe-S簇合成受损。虽然传统上认为主要影响神经元，但尸检研究显示，脊髓和小脑中表达少突胶质细胞标志物OLIG2的细胞数量减少，并伴有髓鞘缺失。作者推测，对Fe-S簇有高需求的Fe+glia可能在这种疾病中特别脆弱。
2. 2.
   其他神经系统疾病：文章还简要讨论了Fe+glia在阿尔茨海默病（可能与β淀粉样蛋白和铁相互作用有关）、卒中与脑血管疾病（缺血再灌注损伤涉及铁死亡）、胶质母细胞瘤（肿瘤细胞可能劫持铁代谢）、神经免疫疾病（如多发性硬化，铁、小胶质细胞/巨噬细胞和少突胶质细胞之间存在复杂相互作用）等疾病中可能扮演的角色。在这些疾病中，铁的失调和胶质细胞（包括可能的Fe+glia）的反应是病理过程的重要组成部分。

结论与未来方向

本文提出了一个革命性的观点：一类新的、以铁稳态为主要功能的胶质细胞（Ferriglia）存在于中枢神经系统。它们挑战了基于形态和位置将其简单归为少突胶质细胞的传统范式。作者从经验、进化和实用角度论证了将其功能与髓鞘形成分离的必要性。识别Fe+glia的特异性分子标志物是未来研究的关键。理解Fe+glia的生物学特性，将为从神经精神疾病、神经退行性疾病到脑癌和卒中等一系列神经系统疾病的发病机制提供新见解，并可能开辟新的治疗途径。这项研究要求神经科学界重新思考胶质细胞的本体分类，并对大脑铁稳态的细胞基础进行更深入的探索。