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本综述系统评述了急性肝卟啉症（AHP）的病理生理、临床表现与诊治，重点聚焦FDA及EMA批准的首个基于小干扰RNA（siRNA）的预防性疗法——givosiran。文章详述了其通过靶向抑制肝δ-氨基酮戊酸合酶1（ALAS1）减少神经毒性血红素前体产生从而降低急性发作频率的机制、临床疗效、安全性（包括同型半胱氨酸升高等代谢考量）与监测要点，并讨论了当前治疗方案对比、成本效益及未来展望，为该罕见病的精准治疗提供了全面、前沿的视角。
急性肝卟啉症（Acute Hepatic Porphyria, AHP）是一组罕见的遗传性代谢疾病，由血红素合成通路中酶的遗传缺陷导致毒性血红素前体物质积累引起。其包含四种亚型，其中急性间歇性卟啉症（Acute Intermittent Porphyria, AIP）最为常见。尽管致病基因在人群中携带率不低，但临床外显率低，有症状患者患病率约为1/10万。急性发作通常表现为剧烈的神经内脏症状，如严重腹痛、恶心呕吐、心动过速、高血压、外周神经病变，甚至癫痫发作。约65%的患者在发作间期仍会经历疼痛、疲劳、焦虑等慢性症状，疾病负担沉重，医疗资源使用率高。
1. 病理生理机制
AHP的核心病理生理在于肝细胞内血红素合成失调。血红素是血红蛋白、细胞色素等多种生理过程的关键分子。其合成通路涉及8个步骤，其中由氨基酮戊酸合酶1（ALAS1） 催化的第一步是肝脏中的限速步骤。在AHP患者中，由于后续酶（如羟甲基胆素合成酶HMBS、粪卟啉原氧化酶CPOX等）的缺陷，ALAS1的负反馈抑制减弱或被解除，加之某些药物、禁食、性激素等因素可诱导其表达上调，导致肝细胞过量产生神经毒性前体物质——δ-氨基酮戊酸（ALA） 和卟胆原（PBG）。目前认为，ALA的蓄积是导致神经毒性症状（如疼痛、自主神经功能障碍）的主要原因。
2. 诊断与临床表现
AHP的诊断通常基于典型临床症状结合生化检测。一线诊断工具是检测随机尿中ALA和PBG与肌酐的比值，显著升高（通常≥正常值上限3倍）可支持诊断。基因检测发现致病性变异可确诊。急性发作定义为尿PBG/肌酐比值>正常上限10倍，并伴有至少两项特征性临床症状持续超过24小时，且无其他解释。患者多为15-45岁女性（男女比例约1:4），最常见的急性症状为腹痛（74%）和恶心/呕吐（73%）。值得注意的是，许多患者确诊前平均延迟长达15年。
3. 传统治疗策略
AHP的管理分为急性发作期处理和预防复发。
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急性发作期治疗：包括立即去除诱因（如停用卟啉源性药物）、静脉输注葡萄糖（碳水化合物负荷）以抑制ALAS1，以及使用镇痛药（通常为阿片类药物）控制症状。中重度发作的基石治疗是静脉输注血红素（Hemin），其通过负反馈抑制ALAS1，快速降低ALA和PBG水平，通常在5天内起效。
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预防与长期管理：传统预防措施包括严格避免诱因。对于反复发作（尤其与月经周期相关）的女性患者，可考虑使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂。在反复发作的患者中，也可考虑每1-4周预防性输注血红素，但可能导致铁过载、静脉炎等副作用。对于极少数难治性重症患者，肝移植是一种根治性选择，但受限于手术风险和器官短缺。
4. 新型靶向疗法：Givosiran
Givosiran的出现是AHP治疗领域的重大突破。它是一种与N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的小干扰RNA（siRNA） 药物，于2019年获FDA、2020年获EMA批准，用于预防性治疗有症状（每年发作≥4次）的AHP成人患者（欧盟亦适用于≥12岁青少年）。
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作用机制：Givosiran通过GalNAc配体靶向肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体，被细胞内吞。在胞浆中，其siRNA成分通过RNA干扰（RNAi）机制，特异性降解ALAS1 的信使RNA（mRNA），从而抑制ALAS1蛋白的合成。这从源头上减少了神经毒性前体ALA（和PBG）的肝内产生，预防急性发作。
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给药与药代动力学：推荐剂量为每月一次皮下注射2.5 mg/kg。其血浆半衰期较短（4-10小时），但能持久抑制肝内ALAS1表达，产生持续数周的药效。药物主要经肾脏排泄，不显著经CYP450系统代谢，药物相互作用风险低。
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临床疗效：关键III期ENVISION试验表明，与安慰剂相比，Givosiran可显著降低AHP患者的年化发作率。治疗组患者的血红素使用天数减少了77%，54%的患者在6个月双盲期内无需使用血红素。生活质量和疼痛相关评分也得到显著改善。长期扩展研究和真实世界数据支持其疗效的可持续性。部分患者可根据ALA水平监测结果，将给药间隔延长至3个月。
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安全性与监测：Givosiran总体耐受性良好，常见不良事件包括注射部位反应、恶心、腹痛和疲劳。需要重点关注的安全问题包括：
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肝酶升高：约15%的患者出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）>3倍正常上限，多发生在治疗开始后3-6个月，尤其见于已有脂肪肝的患者。
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肾功能影响：部分患者出现血清肌酐升高。
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同型半胱氨酸升高：这是Givosiran治疗中一个备受关注的代谢影响，可能与药物抑制胱硫醚β-合成酶（CBS）有关。显著升高的同型半胱氨酸（>30 μmol/L，尤其>100 μmol/L）与促血栓状态相关，已有肺栓塞病例报告。推荐补充维生素B6（CBS辅因子）来降低同型半胱氨酸水平。
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其他：曾有急性胰腺炎（包括致死病例）报告，临床怀疑时应监测淀粉酶/脂肪酶。
因此，治疗期间需定期监测肝肾功能、血浆同型半胱氨酸及维生素B6、B12、叶酸水平。
5. 治疗考量与未来展望
Givosiran是首个针对AHP病因的预防性靶向疗法，显著降低了发作频率和医疗负担，重塑了AHP的治疗格局。然而，其长期安全性数据（特别是多年使用对代谢的潜在影响）、对AHP长期并发症（如肾衰竭、肝细胞癌）的预防作用，以及最佳治疗时长（是否可终身使用或在持续缓解后停药）仍需更多研究。此外，高昂的年度治疗费用是其在医疗预算有限国家推广应用的主要障碍。个体化治疗策略，如基于生化指标的给药间隔优化，有助于平衡疗效与成本。
总之，Givosiran为频繁发作的AHP患者提供了强有力的新选择。临床医生需在全面评估疗效与潜在风险（肝、肾、代谢）的基础上，结合患者具体情况和医疗资源，制定个体化的治疗与管理方案。未来需要更多长期真实世界数据来优化治疗策略，并提高这一突破性疗法的可及性。
