《Infectious Diseases》：Evaluating the role and clinical impact of extended respiratory viral PCR testing in adult inpatients
编辑推荐：
本研究探讨了在标准流感/呼吸道合胞病毒/SARS-CoV-2 (FRS) PCR检测之外，增加扩展呼吸道病毒(ExRV) PCR检测（检测流感A/B、RSV、副流感病毒、人偏肺病毒、腺病毒、鼻病毒）是否能为成年住院患者带来客观临床获益。通过回顾性分析发现，在诊断为呼吸道感染或加重的患者亚组中，ExRV PCR阳性结果并未显著降低患者住院时长、静脉或口服抗生素使用天数。而标准的FRS PCR阳性则显著降低了口服及任何抗生素的使用几率。研究表明，在当前机构的实践中，ExRV PCR检测未能显示出在改善抗生素管理或缩短住院时间方面的价值，提示需审慎评估其应用。
引言
呼吸道感染是澳大利亚医院支出的重要领域，在2018-2019财年，下呼吸道感染(LRTIs)和上呼吸道感染(URTIs)分别花费了12.97亿和2.79亿澳元。COVID-19大流行进一步增加了相关支出。呼吸道感染由多种病原体引起，临床难以区分，社区获得性肺炎(CAP)缺乏能在就诊时快速准确区分病毒与细菌感染的检测方法。理论上，通过实验室确诊替代性呼吸道病毒，可能降低对细菌感染的怀疑，从而促使抗生素的降级或停用，并加快患者出院。然而，即使在确认存在呼吸道病毒病原体的情况下，抗生素仍经常被使用。防止院内传播是呼吸道病毒检测的另一潜在益处。核酸扩增检测(NAATs)现已成为医院确认呼吸道病毒感染的标准检查。在研究者所在机构（澳大利亚墨尔本的北部医院），有两种多重聚合酶链式反应(PCR)检测可用：流感A和B/RSV/SARS-CoV-2 (FRS) PCR可按需进行，结果在数小时内获得，被视为对出现“流感样疾病”或“疑似COVID-19”患者的标准诊疗；扩展呼吸道病毒(ExRV) PCR检测板除流感A/B和RSV外，还能检测人偏肺病毒、副流感病毒、鼻病毒和腺病毒。ExRV PCR每周运行三次，在与推荐的FRS PCR同时进行时，会给医院带来额外成本。儿科人群的研究一致表明，多重PCR阳性后可减少抗生素使用时长、住院时长和隔离时间，支持该检测在儿科人群中的应用。然而，在成年人群中，各项研究结果并不一致。本研究旨在探讨ExRV PCR检测是否影响被诊断为呼吸道感染或慢性气道疾病加重的成年患者的管理，通过比较检测结果阳性与阴性患者的住院时长和抗生素使用时长。本研究并非评价ExRV PCR检测呼吸道病毒的敏感性/特异性，而是调查其在急症住院环境中的效用和影响。
方法
本研究在北部医院进行，这是一家拥有456张床位的三级医疗中心。研究对2024年4月1日至8月31日“流感季节”期间，在北部医院接受ExRV PCR检测的成年（≥18岁）住院患者和急诊科(ED)患者进行了回顾性审计。根据出院小结中包含呼吸道病毒感染、URTI、LRTI、CAP、慢性肺病感染性或非感染性加重等诊断或住院问题，将患者纳入呼吸道感染/加重(RTIE)人群。基于预期会显著改变住院时长（Against Medical Advice出院、转院）或抗生素使用（院外已有诊断和治疗、因非呼吸道细菌感染重叠使用抗生素）的外部因素排除患者。医院获得性肺炎因预期抗生素治疗与社区获得性细菌感染不同而被排除。
样本采用鼻咽Copan UTM植绒拭子采集，并在内部的北部病理实验室处理。Cepheid GeneXpert (FRS PCR)检测流感A/B、RSV和SARS-CoV-2。Seegene Allplex?检测板(ExRV PCR)检测流感A/B、RSV、副流感病毒、人偏肺病毒、腺病毒和鼻病毒。ExRV PCR不检测冠状病毒。
数据回顾性提取自北部病理学数据库和患者电子病历(EMR)。主要结局指标是住院时长以及静脉(IV)、口服和总抗生素使用天数（针对呼吸道感染）。次要结局包括ExRV PCR检测到的病毒分布、患者在出院前获得ExRV PCR结果的比例、在FRS PCR检测后进行ExRV PCR检测的比例、促使进行ExRV PCR检测的临床表现以及推测的隔离时间（从ExRV PCR样本采集到结果发布的时间）。
RTIE队列根据病毒PCR结果分为三组：无病毒(NV)组在所有病毒检测中均为阴性；FRS组在FRS PCR中检测为阳性，且在ExRV PCR中未检测到其他病毒；ExRV组检测到FRS PCR未检测到的病毒。对静脉、口服和总抗生素使用时长采用两部分模型进行分析，以解释大量的零值。首先使用二元逻辑回归模型分析接受任何抗生素（即0天 vs. ≥1天）的概率。其次，使用泊松回归模型比较各PCR组“已治疗”的静脉、口服和总抗生素使用时长的调整后边际均值。使用负二项回归计算住院时长的估计边际均值。
结果
研究人群
共筛选了941例ExRV PCR检测，仅330例患者被纳入RTIE人群。大多数检测是为出院时无相关诊断的患者开具的。PCR组在人口统计学和合并症方面具有可比性，仅慢性阻塞性肺疾病(COPD)在组间存在差异，NV组高于FRS组和ExRV组。FRS组中孕妇的频率也显著高于无病毒组和ExRV组。除中位呼吸频率外，生命体征在组间无显著差异，但该差异临床意义不大。氧疗率在组间存在差异，NV组最高，ExRV组次之，FRS组最低。NV组达到全身炎症反应综合征(SIRS)标准的频率高于FRS组和ExRV组。同样，白细胞计数(WCC)、C反应蛋白(CRP)和胸部X光检查结果在组间也存在差异，但WCC和CRP的差异很小，在临床决策中可能无用。FRS组和ExRV组的胸部X光检查结果相似，但NV组胸部X光显示实变的比例更高。CT结果在组间无显著差异，可能由于CT检查率较低。出院诊断在NV、FRS和ExRV组间存在差异，最明显的是CAP和呼吸道病毒感染的诊断频率。抗生素使用率（静脉和口服）也存在显著差异，NV组使用率最高，ExRV组次之，FRS组使用率最低。值得注意的是，虽然ExRV组和FRS组的静脉抗生素使用率相似，但FRS组口服抗生素的使用频率显著低于ExRV组。
病毒分布
在RTIE人群中，ExRV PCR阳性110例。甲型流感和鼻病毒是ExRV PCR检测到的主要病毒。其他病毒（除RSV外）的ExRV PCR阳性检测很少。初步筛查数据集和RTIE人群中的病毒分布相似。
ExRV检测和结果的时机
在941例筛查检测中，等待ExRV检测结果的推测中位隔离时间为38小时。对于RTIE人群，ExRV PCR结果经常仅在出院当天或之后才可获得。在RTIE亚组的330名患者中，41%的患者FRS PCR样本与ExRV PCR样本同时采集。仅在34%的病例中，FRS PCR样本采集先于ExRV PCR样本采集。
临床表现
不出所料，纳入RTIE人群的患者大多数表现出感染性呼吸道症状。然而，在被排除的患者中，仅48.7%表现出任何感染性呼吸道症状，29.8%和16.9%的检测是为无记录感染症状或感染症状来源不明的患者开具的。在记录有呼吸道症状但被排除的患者中，仅20.7%的ExRV PCR检测呈阳性。
主要结局
在二元逻辑回归中，接受任何静脉抗生素的概率在PCR组间无统计学差异。然而，与NV组相比，FRS组接受口服抗生素或任何抗生素的概率显著降低。另一方面，ExRV组和NV组之间未发现显著差异。在这些模型中，开始使用静脉或口服抗生素的决定最主要地由胸部X光结果决定，入住ICU也显著增加了静脉抗生素的使用。
多变量回归模型的调整后组均值显示，在开始使用抗生素的亚组中，基于PCR组的静脉、口服或总抗生素使用时长无显著差异。排除异常值后，组间住院时长无显著差异，但包含这些异常值时，NV组和FRS组之间存在显著差异。3名异常值患者由于并发的非感染性诊断，住院时长显著超过35天，这扭曲了结果，因此不太可能代表基于PCR结果的真实住院时长差异。将分析限制在24小时内获得ExRV PCR结果的患者，使用相同模型同样显示抗生素使用、使用时长或住院时长无显著差异。
讨论
在为期5个月的审计期间，ExRV PCR检测结果似乎并未改变住院患者的临床管理。与未检测到病毒的患者相比，检测到FRS未检出的病毒呈ExRV PCR阳性的检测，并未减少患者住院时长或抗生素使用。开始静脉抗生素治疗的比例，以及开始治疗患者的静脉、口服和总抗生素使用时长，未因PCR组别而异。然而，FRS PCR检测呈阳性、并且同时也接受了可能冗余的ExRV PCR检测的患者，开始口服抗生素或任何抗生素的频率较低。这表明其他检查，如胸部X光结果和入住ICU，在开始静脉治疗和使用抗生素的时长方面发挥了更重要的作用。PCR组间表现出的差异可能反映了各自的致病因子，NV组较高的实变率、达到SIRS标准、需氧疗以及略高的WCC和CRP提示细菌感染。ExRV组和FRS组之间的差异更难以解释，在区分特定病毒病原体方面用处较小。在出院前获得ExRV PCR结果的患者比例反映了该检测对患者管理的影响有限，仅58.5%的纳入患者在出院当天之前获得了结果。ExRV PCR检测对患者管理的影响可能在本研究选定的“流感”季节之外有所不同，但考虑到其他时期呼吸道病毒的预期流行率较低，其影响可能更无意义。
本研究的发现与类似设计的呼吸道病毒检测板回顾性研究的已发表文献一致，这些研究表明对非流感病毒阳性患者的抗生素使用时长没有显著减少。多项前瞻性随机对照试验也发现了类似结果，包括将病毒检测板结果与降钙素原检测相结合的研究。不过，Brendish等人的研究确实发现了对住院时长的影响，使用床旁分子检测时住院时长略有缩短，但这可能与结果获取时间的差异有关，从而与我们的发现不一致。个别研究注意到抗生素使用时长减少和降级率增加，但这两项研究均未将流感阳性患者与非流感病毒阳性患者分开。必须指出，这些研究的检测周转时间各不相同，这会影响检测对患者管理的影响。
随着ExRV PCR检测的便捷可用，从收集的数据中可观察到不当的开单行为。仅34%的患者在采集ExRV PCR样本之前接受了FRS PCR检测。考虑到在106例阳性纳入的ExRV PCR检测中，有40例检测到甲型流感，相当大比例的ExRV PCR检测本可以通过顺序进行检测来避免。ExRV PCR检测似乎并未被视为进一步的专科检查，而是作为一种针对潜在呼吸道感染的一般筛查工具，这一点从941例筛查病例中有510例出院时无相关诊断得以证明。只有60.4%的ExRV PCR检测开单有感染性呼吸道症状作为依据，进一步支持了这一解读。
不适当的诊断检测构成了可避免的环境和经济成本。为期5个月的ExRV PCR检测成本为22584澳元，不包括耗材和人工成本。在总计941次检测中，ExRV PCR仅检测出102例其他病毒，这意味着每次ExRV PCR阳性的成本约为221澳元。还需考虑对单人病房使用和个人防护装备的额外影响。虽然在医院中理论上通常的做法是根据症状持续时间进行隔离，但必须承认，在现实实践中，像ExRV PCR这样的检测常常指导隔离措施，该检测较长的周转时间导致了更长的隔离期及其相关成本。我们的研究结果未发现ExRV PCR检测在患者住院时长或抗生素治疗时长方面带来可衡量的益处，且在多数情况下检测的开单似乎不当。
本研究侧重于客观且临床相关的终点，但受限于其回顾性性质以及对正确文档记录的依赖。推测的隔离时间是一个估计值，不一定反映实际隔离时间。最后，这些结果仅反映我们机构使用的病毒检测板，不一定能推广到其他可能包含不同病原体（包括细菌）检测的检测板。
结论
在医疗成本不断上涨的背景下，适当的实验室管理日益受到重视。在我们机构，经常进行流感、SARS-CoV-2和RSV以外的呼吸道病毒检测，但我们在成年住院患者中未能证明其在抗生素使用或住院时长方面具有客观益处。事实上，除了检测的直接财务支出外，对单人病房使用以及个人防护装备消耗的额外未测量影响表明，ExRV PCR是一项低价值的检查。应考虑将ExRV PCR检测限制在高危患者，如儿科患者以及可能的免疫功能低下患者。
