慢性阻塞性肺疾病合并甲型流感患者不发热：延长病毒排毒的一个危险因素

《International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease》：Afebrile Presentation in COPD Patients with Influenza A: A Risk Factor for Prolonged Viral Shedding

这篇研究为临床医生敲响警钟：COPD（慢性阻塞性肺疾病）患者感染流感A时，63.7%不发热，而这恰恰是其病毒排毒时间延长（>5天）的独立风险因素。研究强调了在流感季节，对无发热但呼吸道症状加重的AECOPD（慢性阻塞性肺疾病急性加重）患者，应常规进行流感筛查，以实现早期抗病毒干预、优化管理与控制院内传播。

　　

摘要

一项回顾性研究旨在探讨接受奥司他韦治疗的甲型流感患者中，与病毒排毒时间延长相关的危险因素，并分析慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的发热模式。该研究纳入了2022年至2025年期间一家多院区三级医疗中心的309名经RT-PCR确诊的甲型流感住院患者。通过多变量逻辑回归分析识别出六个独立风险因素：年龄增长、淋巴细胞减少症、脑血管疾病、使用免疫抑制剂、延迟抗病毒治疗以及真菌合并感染。值得注意的是，63.7%的COPD患者表现为不发热，显著高于非COPD患者（23.6%）。在COPD患者中，与无发热表现相关的危险因素包括高龄和较低的ALC。研究发现，不发热表现是COPD患者病毒排毒时间延长的独立风险因素。研究结论指出，对高危人群，尤其是COPD患者，实施早期抗病毒治疗和针对性管理具有重要价值。COPD患者不发热的表现提示，在其急性加重期，常规进行流感检测至关重要。

引言

流感作为一种高传染性的呼吸道病毒性疾病，对全球健康构成重大威胁，并给人类健康与经济发展带来沉重负担。中国面临着独特的流行病学挑战，例如2022年夏季南方地区报告了异常高的流感病例数。在中国，COPD患病率高，且流感是导致AECOPD（慢性阻塞性肺疾病急性加重）的主要原因之一。临床观察发现，部分合并甲型流感感染的COPD患者缺乏发热这一典型流感诊断标志性症状。值得注意的是，中国AECOPD诊治专家共识¹⁰指出，不建议对AECOPD患者进行针对流感病毒的常规经验性抗病毒治疗，该建议的提出基于典型流感症状的存在，但可能忽略了COPD患者中流感合并感染的这种不典型、无发热表现，可能导致抗病毒治疗启动延迟。本研究旨在探究接受奥司他韦治疗的甲型流感住院患者中，与病毒排毒时间延长相关的因素，并分析COPD人群的发热模式。

材料与方法

研究设计

本研究为一项回顾性队列研究，分析了2022年至2025年间收集的468例经RT-PCR确诊的甲型流感病例。所有病例均来自重庆医科大学附属第一医院的三所院区。本研究获得伦理委员会批准，并遵循《赫尔辛基宣言》。

参与者

纳入标准：因严重呼吸道症状需住院治疗、PCR检测流感病毒阳性并启动了奥司他韦治疗的18岁以上成人患者。

排除标准：

1. 1.
   住院期间死亡或住院时间少于6天的患者。
2. 2.
   住院期间除奥司他韦外还接受了其他针对甲型流感的特定抗病毒药物（如扎那米韦、帕拉米韦、巴洛沙韦）治疗的患者。
3. 3.
   因未能在开始抗病毒治疗后6天内完成规定方案的甲型流感核酸复测而导致病毒学监测数据不完整的患者。
4. 4.
   合并感染甲型流感病毒与其他呼吸道病毒（如乙型流感病毒、SARS-CoV-2、呼吸道合胞病毒或其他冠状病毒）的患者。
5. 5.
   患有影响淋巴细胞计数的血液系统疾病或近期接受过化疗的患者。

研究定义

在患者入院时收集基线数据，包括ALC、呼吸道症状、合并症以及抗病毒治疗的启动时间。初始PCR检测基于临床对甲型流感的怀疑而进行。根据世界卫生组织建议，采用标准的5天奥司他韦疗程，并在第6天（即完成5天疗程的次日）进行PCR复测。发病超过48小时才启动的抗病毒治疗被视为延迟治疗。将治疗第6天仍需住院且PCR检测仍为阳性的患者定义为“长时间排毒者”。免疫抑制定义为正在接受全身性糖皮质激素、环磷酰胺、甲氨蝶呤或其他免疫抑制剂治疗的情况。主要结局是与甲型流感病毒排毒延长相关的因素。次要结局是研究COPD患者感染流感A后的发热状态及其影响因素。

样品处理与甲型流感（H1N1）病毒检测

PCR检测在第6天进行。三重拭子取自患者咽部和双侧鼻孔，放入无菌病毒运输培养基中。通过实时RT-PCR检测甲型流感（H1N1）病毒。

统计分析

连续变量表示为中位数和四分位间距，分类变量表示为频数和百分比。通过Mann-Whitney U检验、卡方检验等进行组间比较。采用单变量和多变量逻辑回归分析识别影响因素，结果以比值比和95%置信区间报告。通过受试者工作特征曲线分析评估ALC对甲型流感患者病毒排毒延长的预测价值，并计算曲线下面积及其95% CI、最佳截断值、敏感性和特异性。所有检验均为双侧，p< 0.05认为具有统计学显著性。

结果

患者特征与长时间排毒组与非长时间排毒组的临床特征

在309名参与者中，中位年龄为69岁，223名为男性。其中，171名为长时间排毒者，其他为非长时间排毒者。多变量逻辑回归分析显示，在调整潜在混杂因素后，病毒排毒时间延长与以下风险因素显著相关：高龄、神经性疾病、免疫抑制、抗病毒治疗延迟启动以及合并真菌感染。相反，较高的ALC显示出强烈的负相关，表明其具有防止病毒排毒延长的保护作用。

COPD患者感染流感A后的发热状态及其相关影响因素

在COPD组中，63.7%的患者保持不发热，而在非COPD组中，只有23.6%的患者无发热表现。在COPD组内，与非发热组相比，发热组年龄显著更大、ALC更低。多变量分析表明，在COPD人群中，高龄和较低的淋巴细胞计数是发热的显著影响因素。

影响COPD患者病毒排毒时间的因素分析

COPD队列中，不发热组中长时间排毒的患者比例显著高于发热组。与非长时间排毒者相比，长时间排毒者表现出不发热状态、较低的ALC和延迟启动奥司他韦治疗的几率显著更高。逻辑回归分析证实，在COPD组中，长时间排毒者不发热状态、较低的ALC和延迟启动奥司他韦治疗的比例均显著高于非长时间排毒者。

ALC最佳截断值及ROC曲线分析

在所有研究参与者中，ALC预测病毒排毒延长的AUC为0.751，最佳截断值为0.725 × 10⁹/L，敏感性为69.0%，特异性为76.8%。在COPD患者亚组中，ALC的AUC为0.771，最佳截断值为0.750 × 10⁹/L，敏感性为71.3%，特异性为78.0%。结果表明，在总体样本和COPD亚组中，ALC对病毒排毒延长均具有预测价值。

讨论

病毒排毒延长的独立危险因素

本研究发现，高龄是病毒排毒延长的独立危险因素，这与免疫衰老的概念一致。免疫抑制剂，主要是全身性皮质类固醇，在本队列中与病毒排毒延长相关，可能与抑制炎症反应和T细胞功能有关。淋巴细胞减少症（低ALC）反映了广泛的免疫失调，核心是受损的CD4+ T细胞功能，这削弱了B细胞抗体产生所必需的辅助，从而连接了细胞和体液免疫缺陷。多变量回归分析显示，在住院流感患者总体中，真菌合并感染是与病毒排毒延长相关的独立危险因素。一个生物学上合理的假设是，肺部真菌感染可能通过直接或间接主动调节宿主免疫反应来延迟病毒清除。在COPD患者中，真菌感染与病毒排毒延长之间的关系可能被已有基础疾病所掩盖。

COPD患者的“发热悖论”与临床意义

高达28%的COPD患者急性加重可归因于流感病毒感染。发热是甲型流感最常见和特征性的临床表现之一。然而，本研究发现COPD患者中不发热比例高达63.7%，显著高于非COPD组。该研究识别出了一个表面上矛盾的关联：在COPD患者中，高龄和低ALC与发热可能性增加相关，而不发热表现则与病毒排毒延长独立相关。这种“发热悖论”表明，在COPD背景下，发热、免疫反应和病毒清除之间存在着复杂且可能独特的关系。本研究提示，不发热、低ALC和延迟抗病毒治疗都可能是导致COPD患者病毒排毒时间延长风险增加的重要因素。尽管有研究指出流感季节期间的长时间病毒排毒与呼吸道症状持续时间延长无显著关联，但流感病毒常在无典型呼吸道感染体征的住院患者中检出，这些患者可能成为院内病毒传播的重要来源。

临床管理启示

本研究观察到的患者临床特征，反映了医院环境中更广泛的高危人群。因此，在流感季节，对于具有类似风险特征的住院患者，尤其是COPD患者，本研究结果支持几项关键管理策略：

1. 1.
   即使没有典型的发热表现，也应常规进行流感检测。
2. 2.
   尽早启动经验性抗病毒治疗对于减少病毒排毒时间至关重要。
3. 3.
   必须实施严格的感染控制措施，包括及时隔离，以防止院内传播。

研究的优势与局限性

据我们所知，这是首项研究COPD患者中影响流感A引起的发热模式和病毒排毒时间延长因素的研究。同时，少有研究探讨中国成人甲型流感住院患者的病毒排毒持续时间。本研究存在一些局限性。首先，由于回顾性设计，我们无法完全排除潜在偏倚，部分数据不完整。其次，在数据收集期间，未区分甲型流感病毒的具体亚型，也未考虑病毒突变等潜在混杂因素。

结论

本研究提示，针对高危人群，特别是COPD患者，进行早期抗病毒干预和个性化管理策略具有重要价值。在流感季节，对于体温正常但呼吸道症状加重的COPD患者，建议常规进行鼻咽拭子流感病毒筛查，以防止漏诊和治疗延误。在获得检测结果之前，即可考虑启动经验性抗病毒治疗。