《Renal Failure》：The correlation between serum endothelin-1 levels and aortic stiffness in patients with non-dialysis chronic kidney disease
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本文为原创性研究，旨在探讨非透析慢性肾病(CKD)患者中血清内皮素-1(ET-1)水平与主动脉僵硬(AS)的相关性。研究发现，在调整多种混杂因素后，ET-1水平仍与反映AS的颈动脉-股动脉脉搏波传导速度(cfPWV)独立相关，是AS的独立危险因素。研究揭示了ET-1在CKD早期血管损伤中的潜在生物标志物价值，为理解CKD患者心血管风险机制提供了新视角，具有重要的临床参考意义。
研究背景与目的
在慢性肾病(CKD)患者中，心血管疾病是其发病率和死亡率居高不下的主要原因，而主动脉僵硬度(AS)的增加是预测心血管不良结局的重要指标。颈动脉-股动脉脉搏波传导速度(cfPWV)是评估AS的非侵入性金标准。内皮素-1(ET-1)是一种由血管内皮细胞产生的强效血管收缩肽，在高血压、动脉粥样硬化等多种血管功能障碍中表达上调，并可能通过促进血管收缩、平滑肌细胞增殖和细胞外基质累积，参与动脉僵硬化的过程。然而，在尚未进入透析阶段的CKD患者中，血清ET-1水平与AS的具体关系尚不完全明确。本研究旨在评估这两者之间的关联，并探讨ET-1作为评估此类患者心血管风险早期生物标志物的可能性。
参与者与方法
本研究纳入了2022年2月至12月期间，从台湾花莲一家医疗中心肾脏科门诊招募的232名年龄大于18岁、处于CKD 3-5期（非透析）的成年患者。CKD分期依据慢性肾脏病流行病学协作组(CKD-EPI)公式计算的估算肾小球滤过率(eGFR)确定。通过酶免疫分析法测定空腹血清ET-1浓度。使用基于袖带的容积位移装置(SphygmoCor XCEL)测量cfPWV来评估AS，并根据专家共识将cfPWV>10 m/s定义为AS阳性。研究排除了患有活动性恶性肿瘤、慢性炎症性疾病、急性失代偿性心力衰竭等疾病的患者。收集了人口统计学资料、血压、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、尿蛋白肌酐比(UPCR)等临床及生化指标。统计分析包括比较AS组与非AS组的基线特征，通过多变量逻辑回归识别AS的独立预测因子，并通过多变量线性回归分析ET-1与cfPWV（连续变量）的独立关联，同时进行了Bootstrap验证、校准分析和决策曲线分析(DCA)以评估模型的稳健性与临床效用。
研究结果
在232名参与者中，有75名(32.3%)患者cfPWV>10 m/s，被归类为AS组。与非AS组相比，AS组患者年龄更大，糖尿病和高血压患病率更高，并且血清ET-1水平、血压、空腹血糖、HbA1c和UPCR均显著更高。多变量逻辑回归分析显示，在校正了多种因素后，血清ET-1水平（每增加0.01 pmol/L）、年龄、舒张压(DBP)和糖尿病是AS的独立预测因子。Bootstrap重抽样分析进一步证实了这些预测因子的稳定性。Spearman相关分析表明，血清ET-1水平与年龄、收缩压(SBP)、空腹血糖、尿素氮(BUN)、肌酐、血磷及cfPWV呈正相关，与血红蛋白、总胆固醇、白蛋白及eGFR呈负相关。在多变量线性回归模型中，年龄、SBP、DBP、UPCR和血清ET-1是cfPWV的独立预测因素，且方差膨胀因子(VIF)均小于3.5，表明不存在明显的多重共线性。此外，按CKD分期进行的亚组分析显示，ET-1与cfPWV的关联在3、4、5期患者中均保持一致。校准分析显示模型预测风险与观测风险有良好的一致性，决策曲线分析表明，在较宽的阈值概率范围内，将ET-1纳入风险评估能提供净临床获益。
讨论
本研究在非透析CKD患者中证实，较高的血清ET-1水平与AS风险增加独立相关。这一关联在调整了年龄、血压、糖尿病、蛋白尿和肾功能等传统心血管危险因素后依然存在，并且在不同CKD分期中表现一致。ET-1主要通过激活血管平滑肌细胞上的内皮素A(ETA)受体，引发持续的血管收缩、炎症和氧化应激，从而促进细胞外基质沉积、胶原蛋白增多和弹性蛋白降解，最终导致动脉壁僵硬度增加。在CKD背景下，由于肾脏清除减少和慢性内皮细胞活化，ET-1水平进一步升高，加剧了血管功能障碍的进程。研究结果提示，循环ET-1水平可能反映了CKD患者在进入终末期肾病之前就已存在的早期血管结构和功能改变。尽管ET-1不应被视为AS的常规筛查或诊断工具，但作为反映病理生理机制的生物标志物，它可能有助于在多模态心血管风险评估框架中，识别出AS风险较高的CKD患者，从而优先进行cfPWV等血管功能检查。
结论
综上所述，本研究证明了在非透析CKD患者中，循环ET-1水平与AS之间存在独立关联。这些发现支持将ET-1视为一个补充性的、能反映病理生理状态的生物标志物，它可作为对传统心血管风险因素和血管评估的有益补充，而非替代。尽管决策曲线分析提示其在风险分层中具有净临床获益，但仍需进一步的前瞻性和纵向研究来验证监测ET-1水平是否能为CKD的临床管理提供额外的预后价值。未来研究应探索针对内皮素通路的干预措施，是否能够延缓CKD患者的血管僵硬化进程。
