《Autonomic Neuroscience》：Targeting autoimmunity: Phosphodiesterase inhibitors as immunomodulators—a review of current insights and future direction
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磷二酯酶（PDE）抑制剂通过调控cAMP和cGMP信号通路，改善血管张力、抑制炎症反应及抗纤维化，在类风湿关节炎、肺动脉高压、间质性肺病等疾病中展现临床价值，尤其是PDE3/4/5抑制剂的多靶点治疗潜力突出。
安娜·巴佐（Anna Bazsó）|彼得·索多雷（Péter Szodoray）|耶胡达·肖恩菲尔德（Yehuda Shoenfeld）|乔治·纳吉（Gy?rgy Nagy）|埃梅塞·基斯（Emese Kiss）
匈牙利布达佩斯塞梅尔韦斯大学（Semmelweis University）风湿病学与免疫学系
摘要
磷酸二酯酶（PDE）抑制剂是一类通过调节细胞内关键第二信使浓度来调控免疫和血管功能的药物。通过影响环核苷酸信号通路，尤其是环腺苷单磷酸（cAMP）和环鸟苷单磷酸（cGMP），PDE抑制剂对血管张力、免疫细胞激活及纤维化重塑具有多方面的作用。cAMP和cGMP依赖性通路的紊乱会引发内皮功能障碍、慢性炎症以及自身免疫性疾病、纤维化疾病和神经退行性疾病中的组织重塑。
在风湿病学领域，PDE3、PDE4和PDE5亚型具有特别重要的临床意义：PDE3抑制剂能够改善血管舒张和血小板功能；PDE5抑制剂可增强内皮细胞的NO-cGMP信号传导，在肺动脉高压和数字血管病变中具有明确的临床应用；而PDE4抑制剂通过减少促炎介质的生成来抑制细胞因子驱动的免疫反应，从而对银屑病、银屑病关节炎及结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）等病症具有治疗作用。
新型的PDE靶向药物，如伊布迪拉斯（ibudilast）和选择性抑制PDE4B的奈兰迪拉斯（nerandomilast），兼具免疫调节和抗纤维化作用。这些化合物在进展性纤维化肺病患者中显示出良好的临床疗效和较高的耐受性，进一步凸显了亚型选择性PDE抑制剂的治疗潜力。
总体而言，针对NO-cGMP-cAMP信号通路的干预为风湿性疾病中的血管、免疫和纤维化表现提供了统一的机制框架，使PDE抑制剂成为现代转化风湿病学的重要治疗手段。
部分内容摘录
磷酸二酯酶酶家族成员
迄今为止，已鉴定出11个主要的磷酸二酯酶（PDE）家族（PDE1–PDE11），每个家族包含多个基因、剪接变体和亚型，它们在底物特异性、组织分布及调控特性上存在差异[7]、[8]、[9]。部分PDE家族（如PDE4、PDE7和PDE8）主要作用于cAMP，而PDE5、PDE6和PDE9则优先分解cGMP；另一些家族（包括PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11）为双底物酶，能够同时降解这两种环核苷酸。
临床应用
从风湿病学和转化免疫学的角度来看，磷酸二酯酶（PDE）抑制剂在肺动脉高压（PAH）和间质性肺病（ILD）中的治疗作用尤为显著——这两种疾病中血管紊乱、慢性炎症和纤维化重塑现象最为明显。尽管PDE抑制剂在多种免疫介导的疾病中都有广泛应用，但在这些疾病中的临床效果尤为突出。
结论
近几十年来，磷酸二酯酶（PDE）抑制剂已成为临床和实验医学中一类多功能且机制复杂的药物。通过调节细胞内的cAMP和cGMP信号通路，这些药物对免疫细胞激活、血管张力和纤维化过程产生多方面的影响，从而影响广泛的细胞和组织水平反应[1]、[2]、[3]、[11]、[20]、[26]。例如，阿普瑞米拉斯（apremilast）等PDE4抑制剂在相关疾病的治疗中表现出良好效果。
利益冲突声明
作者声明他们没有可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
