《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Association of inflammatory biomarkers during pregnancy and the postpartum period with the risk of postpartum anxiety symptoms
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【编辑推荐】本研究旨在探索炎症在产后焦虑（PPA）病理生理学中的作用。研究人员通过回顾性队列设计，分析了妊娠中晚期及产后期系统性炎症生物标志物（如PPN、SII、PIV）与PPA症状风险的关联。研究发现，在多个时间点升高的复合炎症标志物与PPA风险降低显著相关，其中血小板-中性粒细胞乘积（PPN）表现出稳健的预测价值，这为理解PPA的免疫机制及潜在生物标志物应用提供了新证据。
当新生命降临，母亲的角色转变往往伴随着复杂的生理和心理变化。产后焦虑（Postpartum Anxiety, PPA）作为一种常见的围产期精神健康问题，其患病率在产后女性中约为7.1%至28.0%，但常因评估工具和评估时点的不同而被低估。PPA不仅影响母亲的身心健康，还与母乳喂养困难、母婴联结减弱、婴儿心智发育迟缓及青少年行为问题等不良结局风险增加密切相关。因此，深入理解PPA的相关风险因素，对于降低其患病率、指导未来的预防策略以促进母婴健康至关重要。
尽管已有综述总结了与PPA相关的一些社会人口学、产科及婴儿特征风险因素，但近年来，越来越多的证据表明炎症反应是PPA病理生理学中的关键组成部分。炎症在精神疾病的发病机制中扮演着核心角色，然而，将炎症生物标志物与PPA直接联系起来的证据仍然匮乏。一些研究提示，血液中的辅助性T细胞17（Th17）和白细胞介素-17A（IL-17A）与PPA风险升高相关；另一些研究发现，焦虑组产后女性的细胞因子表达及Th17与调节性T细胞（Treg）的比率较非焦虑组女性有所增加。然而，也有研究在35名孕妇中未观察到妊娠晚期IL-6、TNF-α和CRP水平与产后焦虑症状存在显著相关性。值得注意的是，源自常规血液检测的多种免疫炎症生物标志物，如淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-中性粒细胞乘积（Platelet-neutrophil product, PPN）、全身炎症反应指数（Systemic inflammatory response index, SIRI）、系统性免疫炎症指数（Systemic immune-inflammation index, SII）和全免疫炎症值（Pan-immune-inflammation value, PIV），因其易于获取和可靠性高，已成为新兴的炎症指标。这些复合指数（LMR, PLR, NLR, PPN, SII, SIRI, PIV）涵盖了中性粒细胞、单核细胞、血小板和淋巴细胞计数，反映了体内的系统性炎症和免疫稳态，在识别炎症方面比单一参数更为可靠。遗憾的是，尚无研究探讨这些系统性炎症生物标志物在PPA症状中的作用，其剂量-反应关系也仍未知晓。为了填补这些知识空白，本研究旨在系统、全面地探索在妊娠中期、晚期及产后5-8周测量的炎症生物标志物与PPA症状风险之间的关联及剂量-反应关系。
为了回答上述问题，研究人员开展了一项回顾性研究。本研究的数据基于在产后保健门诊接受体检的女性，回顾性收集了其孕期和产后的信息。研究纳入了2020年7月至2023年10月期间在南京医科大学附属妇产医院产后保健门诊就诊的38,772名产后5-8周的女性。在排除了缺乏关键时间点（妊娠中期、晚期、产后期）血常规检测、有精神障碍史、多胎妊娠、关键变量数据缺失的女性后，最终保留了14,419名女性。为了专门探究PPA症状，研究进一步排除了有产后抑郁症状或未完成焦虑评估的女性。PPA症状在产后5-8周通过焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale, SAS）进行评估，以标准分≥50分来定义存在PPA症状。研究人员从电子病历中提取了人口统计学信息、孕产史、孕期产检（中、晚期）、住院分娩及产后检查信息，并从三个时间点的血常规结果中计算了淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、血小板计数及NLR、LMR、PLR、PPN、SII、SIRI、PIV等一系列炎症生物标志物。为减少可能的混杂偏倚，研究采用了倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）以1:1的比例匹配了PPA症状组与无症状对照组，匹配因素包括年龄、分娩时体重指数（BMI）、产次、孕周、妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期高血压疾病（HDP）、分娩方式、受孕方式、婴儿出生体重和胎儿性别。主要采用多变量逻辑回归分析来检验炎症生物标志物与PPA症状风险的关联，并通过受试者工作特征（ROC）曲线、校准图和决策曲线分析（DCA）评估模型的区分度、校准度和临床效用。此外，还应用了六种机器学习模型以增强结果的稳健性。
基线特征：经过PSM匹配后，最终分析纳入了113名有PPA症状的女性和113名无症状女性。两组在年龄、分娩时BMI、产次、孕周、GDM、HDP、剖宫产、受孕方式、婴儿出生体重和胎儿性别等基线特征上均达到了平衡。
炎症生物标志物的差异：在妊娠中期，有PPA症状的女性其中性粒细胞、血小板、PPN、SII和PIV水平显著低于无症状女性。在产后期，血小板和PPN水平在PPA症状组中依然显著较低。
炎症生物标志物与PPA症状的关联：多变量逻辑回归分析显示，在调整混杂因素后，妊娠中期升高的中性粒细胞、血小板、PPN、SII和PIV水平与PPA症状风险降低相关，其调整后的比值比（OR）分别为0.19、0.10、0.21、0.34和0.44。类似的关联在妊娠晚期和产后期也被观察到。剂量-反应分析（采用限制性立方样条，RCS）显示，PPN、SII、PIV与PPA症状风险之间存在线性的剂量-反应关系。
模型性能评估：在区分PPA症状的能力方面，PPN在妊娠中期、晚期和产后期的曲线下面积（AUC）分别为0.67、0.65和0.66。PPN模型显示出可接受的校准度和良好的净临床收益。在应用的机器学习模型中，支持向量机径向基函数核模型（SVM-Radial）表现最为稳健，在所有时间点的AUC介于0.73至0.86之间。
结论与意义：本研究首次综合评估了妊娠期和产后期炎症生物标志物与PPA症状的关联。研究发现，在多个时间点，升高的复合炎症标志物（特别是PPN、SII、PIV）与PPA症状风险降低显著相关，支持了免疫稳态失调参与PPA发病机制的假说。其中，PPN被识别为一个具有潜在应用价值的预测性生物标志物。这些发现强调了监测孕期和产后炎症状态对于理解和管理PPA的重要性。研究的优势在于综合运用了PSM控制混杂、多时间点评估、传统统计与机器学习结合等方法。然而，本研究作为单中心回顾性研究，存在一定的选择偏倚和测量偏倚，且无法确立因果关系，PPA评估基于自评量表而非临床诊断。未来需要更多前瞻性、多中心的大样本研究来验证这些生物标志物的临床效用，并纳入更多潜在的混杂因素（如感染、营养、社会支持等）以深入阐明其生物学机制。这项研究为探索PPA的免疫炎症机制开辟了新的视角，并为开发基于常规检测的辅助诊断工具提供了初步证据。
