综述：从苦味感知到抗癌武器：苦味受体在恶性肿瘤治疗中的新方向

《Clinical Breast Cancer》：From Bitter Taste Perception to Anti-Cancer Weapons: New Directions for Bitter Taste Receptors in Malignant Tumor Treatment

TAS2R受体通过调节胞内钙离子影响癌症细胞增殖、凋亡及侵袭，并参与肿瘤微环境调控，其与表观遗传机制、miRNA及自然产物（如小檗碱、槲皮素）的相互作用为抗癌治疗提供新靶点。

　　

陶伟|刘少军|徐婷|刘敏

中国江苏省苏州市，南京中医药大学附属苏州中医院肿瘤科。

摘要

癌症的异质性和药物耐药性仍然是当前治疗中的主要挑战。苦味受体（TAS2Rs）作为G蛋白偶联受体家族的成员，在近年来肿瘤研究中发挥了重要作用。TAS2Rs在各种癌细胞中表达不同，并通过调节细胞内Ca2?浓度来影响细胞周期进展、凋亡、迁移和侵袭等过程。它们的激活可以抑制肿瘤增殖，促进凋亡，并调节肿瘤微环境中的血管生成、免疫炎症和肠道微生物群平衡。新兴证据表明，TAS2R的表达受到表观遗传机制、转录因子和microRNAs的严格调控，而TAS2Rs的基因多态性可能影响癌症易感性和治疗结果。一些天然产物（如柴胡皂苷、黄芩苷等）能够特异性激活TAS2Rs，显示出抗肿瘤潜力。然而，调控TAS2R表达的机制尚不清楚，且天然产物的复杂成分限制了其临床应用。未来的研究应集中在阐明TAS2Rs的作用机制、确定其配体结构以及推进高质量的临床试验，以促进TAS2R靶向疗法在肿瘤学中的转化应用。

引言

癌症仍然是全球主要的死亡原因之一，其分子异质性和适应性耐药机制给治疗带来了重大挑战[1]。尽管靶向疗法、离子通道疗法和免疫疗法取得了进展，但由于癌基因通路的可塑性、免疫抑制性肿瘤微环境（TME）以及表观遗传驱动的治疗逃逸，许多恶性肿瘤——特别是三阴性乳腺癌（TNBC）、胰腺导管腺癌和转移性结直肠癌——的反应率仍然较低。传统的放疗和化疗虽然具有广泛的细胞毒性作用，但往往无法根除癌干细胞（CSCs）或解决由TME驱动的转移问题。这凸显了寻找能够同时破坏内在细胞存活机制和外在促肿瘤过程的新靶点的迫切需求[2, 3, 4]。在这种背景下，苦味受体（TAS2Rs）作为G蛋白偶联受体（GPCR）家族的成员，在癌症干预领域成为有前景的候选靶点。

TAS2Rs最初因其在苦味感知中的作用而被发现，现在被认为是在体外组织中的多功能调节剂，能够调节免疫细胞激活、线粒体代谢和上皮-间质转化（EMT）等过程[5]。有趣的是，肿瘤细胞通常表现出不同的TAS2R表达谱；例如，在乳腺癌细胞系MDA-MB-231中TAS2R4表达下调，而TAS2R14的过表达与增加的凋亡敏感性相关[6]。苦味激动剂（如小檗碱、槲皮素）可以激活这些受体，触发钙依赖的内质网应激，抑制促生存的NF-κB/STAT3信号通路，并破坏由缺氧诱导因子1α（HIF-1α）介导的代谢适应[7,8]。因此，我们认为某些特定天然产物可以激活TAS2Rs，这些产物可能作为预防和治疗癌症的潜在药物。

本文旨在总结TAS2Rs影响癌症进展的机制，包括它们在肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭和肿瘤微环境中的作用。此外，还讨论了调节TAS2Rs的天然产物的抗肿瘤潜力，希望未来能够开发出针对TAS2Rs的抗肿瘤药物。

章节片段

TAS2Rs概述

在人类群体中，TAS2R基因家族包含大约25个假定具有功能性的成员，位于5号、7号和12号染色体上。除了位于5号染色体上的hTAS2R1外，所有其他hTAS2R基因都密集聚集在7号和12号染色体上[9]。灵长类动物和啮齿类动物的相关基因数量与人类相当或略高，而其他脊椎动物的基因数量变化较大——从0到3个到56到74个不等。

癌症中的TAS2R表达

分析癌细胞和非癌细胞中的苦味受体表达水平有助于更深入地了解TAS2Rs在癌症生物学和治疗中的作用。TAS2R的mRNA和蛋白质在许多癌细胞系中都有表达，不同癌症组织中的表达水平与正常组织相比存在显著差异（见表1）。这表明TAS2Rs参与了癌症进展的关键过程。Singh等人[20]报告了……

TAS2Rs在癌细胞增殖和凋亡中的作用

细胞内Ca2?参与细胞凋亡和增殖过程，是影响增殖-凋亡平衡的第二信使[34]。因此，TAS2Rs激活后，Ca2?进入细胞质的流动会改变凋亡和增殖信号通路之间的平衡。这种平衡的变化可能促进癌症的发展或具有抗肿瘤效果。

激活后，TAS2Rs可以在特定阶段阻止细胞周期

TAS2Rs与癌症治疗

直到今天，癌症治疗仍面临诸多挑战，包括肿瘤异质性、药物耐药性以及传统疗法在根除癌干细胞（CSCs）或调节肿瘤微环境（TME）方面的局限性。近年来，苦味受体（TAS2Rs）作为新兴的抗癌策略分子靶点受到了广泛关注。通过调节细胞内Ca2?信号，它们进一步控制着细胞凋亡等关键生物过程

结论与未来展望

癌症治疗一直是医学领域的一个重大挑战。传统治疗方法存在许多局限性，而TAS2Rs在癌症干预中的发现为解决这一问题带来了新的希望。在本文中，我们讨论了TAS2Rs影响癌症进展的机制，以及通过调节TAS2Rs的天然产物的抗肿瘤潜力。这些研究结果为癌症治疗的发展提供了重要基础，但同时也……

作者贡献

陶伟：概念构思、数据整理、正式分析、项目管理、资源提供、初稿撰写。刘少军：资金获取、项目管理、软件使用、审稿与编辑。徐婷：项目管理、数据可视化、初稿撰写。刘敏：概念构思、方法设计、验证、审稿与编辑。

资金声明

作者声明本文的研究、作者身份和/或出版获得了财务支持。资助项目：国家自然科学基金（编号：82274423）。

CRediT作者贡献声明

陶伟：初稿撰写。刘少军：审稿与编辑。徐婷：审稿与编辑、正式分析。刘敏：审稿与编辑、项目管理。