《Food Bioscience》：AHR signaling modulates intestinal and hepatic metabolic homeostasis in colitis: alterations in microbiome and bile acid profiles
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本研究发现色氨酸通过激活芳烃受体（AHR）有效缓解结肠炎，并维持肠道-肝脏代谢稳态。AHR拮抗剂可完全消除其保护作用，多组学分析揭示肠道菌群失调、胆汁酸代谢紊乱及肝基因失调为关键机制。
Xue Li|Jie Zhang|Peng Zhou
江南大学食品科学与技术学院，中国江苏省无锡市214122
摘要
炎症性肠病（IBD）是一种慢性疾病，其发病率正在上升，而治疗选择有限。色氨酸通过芳烃受体（AHR）调节肠道稳态，但关于其在结肠炎及其伴随的肝脏反应中的保护作用的证据仍不明确。我们在硫酸葡聚糖（DSS）诱导前21天给予小鼠每日924毫克的色氨酸，然后使用拮抗剂CH223191进行全身阻断实验以评估AHR的依赖性。色氨酸补充显著改善了结肠炎症状，保持了紧密连接的完整性，并降低了促炎细胞因子的水平。值得注意的是，全身性的AHR拮抗完全消除了这些保护作用，导致肠道和肝脏功能障碍，与仅使用DSS的组别无异。全面的多组学分析显示，这种保护作用的丧失伴随着多层面的紊乱：肠道菌群失调（保护性代谢物吲哚-3-丙酸和吲哚-3-乙酸减少），以及肝脏胆汁酸相关基因的失调和肠道胆汁酸谱型的改变。这些发现表明，色氨酸通过严格依赖AHR的机制有效缓解结肠炎，为IBD的营养干预提供了有力的机制见解。
引言
炎症性肠病（IBD）的发病机制是由遗传易感性、肠道菌群失调和环境因素共同作用的结果，其中饮食和营养状况的作用日益受到关注（Wang等人，2025年）。自20世纪以来，IBD的发病率持续上升。同时，饮食习惯和食品加工方法也发生了显著变化。这些因素共同使IBD成为全球主要的健康挑战，给世界各地的医疗系统带来了沉重负担（Lamas等人，2016年）。尽管IBD的病理生理学尚未完全明了，但已证实IBD患者存在肠道屏障功能受损、微生物代谢紊乱、Th1/Th17细胞过度激活以及Treg细胞功能受损（Zhang等人，2024年）。目前的治疗策略主要集中在控制活动性疾病上，而对于高风险人群（如具有遗传易感性或家族史的人）的营养和饮食预防措施仍不足。生物活性食品成分作为一种低风险且成本效益高的预防策略，在维持疾病缓解和疾病早期干预方面具有巨大潜力。
营养干预的效果不仅取决于局部肠道效应，还取决于全身代谢调节。IBD和肝脏炎症的频繁共存表明肠道和肝脏病理生理学之间存在有趣的关联。肠道-肝脏轴通过门静脉循环介导双向通信，连接全身代谢和肠道免疫稳态（Eaton等人，2013年；Gui等人，2023年）。相当一部分IBD患者，尤其是溃疡性结肠炎（UC）患者，随后会发展为肝脏炎症（Van等人，2024年），这反映了肠道和肝脏功能的紊乱。这种紊乱涉及多种机制：（1）肠肝循环中胆汁酸（BAs）的代谢受损；（2）由于肠道免疫细胞功能受损导致的肠道免疫反应失调。胆汁酸作为胆固醇的关键代谢物，由肠道微生物群代谢，将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，从而促进肠道脂肪的消化和吸收。在IBD患者中观察到肠道胆汁酸稳态受损，表现为肠道内容物和组织中胆汁酸成分和含量的变化（Li等人，2021年）。胆汁酸稳态的失调不仅影响脂质代谢，还因其去垢特性威胁肠道细胞膜的完整性，引发细胞毒性和应激反应（Collins等人，2023年）。因此，维持肠道胆汁酸稳态对于预防IBD至关重要。
色氨酸（TRP）是一种仅从饮食中获取的必需芳香族氨基酸。除了作为蛋白质的基本构建块外，膳食中的TRP还是具有免疫调节特性的生物活性代谢物的关键前体，能够促进肠道健康。TRP在肠道中通过多种途径代谢，主要包括：在肠嗜铬细胞中通过5-羟色胺途径代谢；在肠道上皮细胞和免疫细胞中通过吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）介导的犬尿氨酸途径代谢；以及通过肠道微生物群介导的吲哚途径代谢（Shrestha等人，2025年；Xue等人，2023年）。值得注意的是，吲哚化合物（如吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-甲醛、吲哚-3-乙醇）已被证明可以通过激活芳烃受体（AHR）来缓解结肠炎，从而促进肠道T细胞分化为调节性T细胞（Treg细胞）（Miyamoto等人，2024年）。AHR是一种配体激活的转录因子，能够感知膳食微量营养素和微生物代谢物，在维持肠道稳态中发挥关键作用。AHR的基因缺陷与肠道屏障完整性受损、肠道微生物组成改变和宿主反应失调有关（Stockinger等人，2021年）。最近的研究重点关注AHR缺陷对肠道稳态的病理生理影响，特别是揭示了其在增加IBD易感性和推动疾病进展中的关键作用（Schiering等人，2017年；Wiggins等人，2023年）。除了在肠道免疫中的调节作用外，AHR在肠道上皮细胞中广泛表达。激活这一信号通路及其对干细胞分化的调节是维持肠道屏障完整性的关键因素（Singh等人，2019年）。值得注意的是，各种肠道微生物群衍生的TRP代谢物作为内源性AHR配体，促进了肠道微生物群与宿主之间的双向通信，以调节宿主代谢（Korecka等人，2016年）。然而，TRP补充是否能够以AHR依赖的方式预防结肠炎，以及AHR信号如何调节肠道和肝脏的全身代谢稳态，目前尚不清楚。
TRP作为一种安全且易于获取的营养干预措施具有潜力。本研究旨在系统地探讨TRP补充在预防结肠炎和调节肠道及肝脏稳态方面的效果，以及其依赖AHR的机制。通过采用全身性的AHR拮抗剂干预策略，我们全面评估了TRP在多个生物学水平上的作用，包括肠道屏障、炎症细胞因子表达、IDO1表达、肠道微生物群和代谢组以及肝脏胆汁酸代谢。本研究阐明了TRP-AHR信号在调节肠道和肝脏代谢稳态中的关键作用，为基于TRP的IBD营养预防和干预策略提供了坚实的科学依据。
实验部分
动物和实验程序
从Vital River Laboratories（中国浙江）购买了5周大的C57BL/6J雄性小鼠，体重为20 ± 2克。所有实验动物均饲养在江南大学实验动物中心的特定无病原体（SPF）设施中（证书编号：SYXK–2021–0056，中国江苏），环境条件保持在23.0 ± 0.5°C、50 ± 5%相对湿度以及12小时光照/黑暗周期（07:00-19:00）。动物被提供辐照过的啮齿动物饲料。
AHR阻断完全消除了TRP介导的结肠炎保护作用
为了评估AHR在TRP抗结肠炎保护作用中的关键作用，小鼠首先接受为期三周的TRP预处理，随后连续七天口服2%的DSS以诱导结肠炎。同时，AHR拮抗剂组的小鼠接受了10毫克/千克的AHR拮抗剂（图1a）。在为期三周的TRP胃内给药期间，所有组的体重均有所增加，无论是否使用AHR拮抗剂，均未观察到不良反应。
讨论
本研究表明，TRP补充有效预防了急性结肠炎。我们使用药理学AHR拮抗剂系统地评估了AHR信号通路在多个生物学水平上的必要性，包括肠道屏障功能、免疫反应、肠道微生物群和代谢物以及肝脏变化。我们的发现表明，阻断AHR信号完全消除了TRP介导的保护作用。
结论
本研究提供了系统证据，证明TRP补充通过AHR依赖的机制预防实验性结肠炎。相反，AHR的药理学阻断有效地消除了这些治疗益处，导致了一系列表型逆转，表现为肠道屏障功能、免疫反应、肠道微生物和代谢谱型、肝脏炎症以及胆汁酸稳态的同步恶化。这些多组学紊乱的一致性表明...
CRediT作者贡献声明
Jie Zhang：撰写 – 审稿与编辑、验证、监督、资源提供、方法学设计、研究实施、资金获取、数据管理、概念构建。Xue Li：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、监督、资源提供、方法学设计、研究实施、数据管理、概念构建。Peng Zhou：撰写 – 审稿与编辑、验证、监督、资源提供、方法学设计、研究实施、资金获取、数据管理、概念构建
未引用的参考文献
Li等人，2024年；Maldonado-Arriaga等人，2021年；Van Munster等人，2024年。
资助
本研究得到了国家重点研发计划（2022YFD2101504）、中国博士后科学基金（2022M721369）和中央高校基本科研业务费（JUSRP202416004）的支持。
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
感谢江南大学国际乳品科学技术联合研究实验室的帮助。
