Science Advances：新方法生成了效力更持久的CAR-T细胞

　　

阿尔伯特·爱因斯坦医学院领导的研究团队近日开发出一种新策略来改造免疫细胞。这种策略可显著延长免疫细胞注入患者体内后的效力，从而更好地对抗癌症和艾滋病。

这项研究成果于3月13日发表在《Science Advances》杂志上。与现有的工艺相比，这种新方法能够产生寿命更长的免疫细胞，从而在小鼠模型中更持久地对抗血液癌症和抑制HIV感染。

通讯作者、阿尔伯特·爱因斯坦医学院的Harris Goldstein教授表示：“我们的目标是改造治疗性免疫细胞，使其不仅具备强大的杀伤能力，而且寿命长，能够自我更新，在注入患者体内后显着延长其效力。”

尽管CAR-T疗法最初能带来显著的缓解效果，但其杀伤能力往往会随着时间的推移而减弱。在约半数接受治疗的癌症患者中，随着CAR-T细胞活性的减弱，癌症往往会复发。

同样的持久性问题也困扰着HIV感染者。目前的抗逆转录病毒药物可将HIV的产生抑制到无法检测的水平，但不能消除已被HIV感染的免疫细胞。因此，HIV感染者必须终生服用药物，这可能导致代谢、神经、心血管及其他副作用。

为了利用CAR-T细胞实现对癌症和艾滋病的功能性治愈，这种经过改造的细胞需要在体内巡逻数年，不断地搜寻和清楚残留的恶性或感染细胞，而这种功能持久性是目前的制造方式无法实现的。

为了克服这一缺陷，研究人员开发出一种新方法，利用经过改造的蛋白支架HCW9206来生产CAR-T细胞。

这种支架连接了三种天然存在的细胞因子——IL-7、IL-15和IL-21，这些因子能促进T细胞存活和免疫记忆。当研究人员使用这种多细胞因子支架来生成CAR-T细胞时，结果令人惊讶。

多细胞因子支架产生的CAR-T细胞保持了强大的抗病能力。更重要的是，超过一半的CAR-T细胞属于T记忆干细胞（T_SCM细胞），这种细胞寿命长，能够自我更新，还能随时间产生新一波高度活跃的免疫细胞。

相比之下，在使用传统方法产生的CAR-T细胞中，只有不到5%表现出这种长寿命的干细胞样特征。

在人类白血病小鼠模型中，无论是常规生产的CAR-T细胞还是基于多细胞因子支架制备的CAR-T细胞，在初始治疗后都消除了人类癌细胞。

但数周后，当研究人员将白血病细胞重新注入小鼠体内以模拟癌症复发时，只有多细胞因子支架生成的CAR-T细胞产生了强烈的“记忆”反应，其数量再次增加，并阻止肿瘤复发。

在HIV感染的人源化小鼠模型中，多细胞因子支架生成的CAR-T细胞展现出更强的抗病毒能力，其清除的HIV感染细胞数量显著多于传统方法制备的CAR-T细胞。

这种策略具有广泛的适用性，可增强CAR-T细胞的持久性和功能性，进而增强其在传染病和癌症治疗中的效力。

“对于HIV，这种效力持久的免疫细胞也许有朝一日能够在停止抗逆转录病毒治疗后继续控制病毒，这是朝着无药物缓解乃至功能性治愈迈出了关键一步，”Goldstein博士谈道。