金属β-内酰胺酶抑制剂研究进展

　　

摘要: 金属β-内酰胺酶(metal β-lactamases, MBLs)通过水解β-内酰胺环介导碳青霉烯类抗生素耐药性,然而现有抑制剂多处于实验室研究阶段,普遍存在选择性差或活性不足的问题,目前尚无通过临床审批的有效MBLs抑制剂。MBLs可分为B1、B2、B3共3个亚类:B1和B3亚类具有两个锌离子, B2亚类仅有一个活性锌离子。尽管这些酶的活性位点在结构上高度保守,均呈现特征性的αβ/βα折叠构象,催化中心位于αβ单元间的一个或两个锌离子位点,且两侧伴有柔性环结构,但基于酶学结构与热力学研究开发的候选药物如2-喹唑啉酮类QDP-1、环硼酸酯类VNRX-5133/QPX7728、噻唑羧酸衍生物ANT2681及硒代化合物SPI-1005等,仍面临广谱性不足和安全性挑战。本文系统梳理了抑制剂与MBLs的相互作用机制,重点从共价结合策略、锌离子配位调控和变构抑制3个维度进行综述,旨在为开发高效、安全的广谱型MBLs抑制剂提供理论依据和设计思路。