摘要: 抑郁症是一种常见的心理疾病。前期研究发现,五味子木脂素(
Schisandra chinensis lignans, SCL)对抑郁症有明显的治疗作用,但其抗抑郁机制探究尚不完全。本研究基于SCL神经保护的现代药理作用及大麻素Ⅰ型受体(cannabinoid type 1 receptor, CB1R)保护神经元的生理功能,旨在阐述SCL发挥神经保护、抗抑郁的分子作用机制。通过构建慢性不可预知性温和刺激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)诱导的抑郁模型,以及CB1R拮抗剂AM251干预CUMS动物模型,采用药理行为学实验考察SCL改善小鼠抑郁样行为能力,并采用蛋白免疫印记法(Western blot)、苏木精-伊红(H&E)染色、免疫组化检测(IHC)、免疫荧光检测、分子对接等实验方法,研究SCL通过CB1R调控脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)发挥抗抑郁作用的机制。实验所用动物获得沈阳药科大学伦理委员会批准,伦理审查编号:SYPU-IACUC-C2021-11-3-115。药理行为学实验结果表明,SCL可缓解CUMS模型小鼠抑郁样行为。H&E染色结果显示, SCL可减轻CUMS模型造成的小鼠神经元病理损伤及神经可塑性损伤。Western blot结果表明, SCL可上调BDNF和CB1R的表达,激活proBDNF-tPA-BDNF通路促进proBDNF裂解,发挥抗凋亡的作用,激活BDNF-TrkB-MEK-ERK-PKA-CREB和PI3K-AKT通路减轻神经元损伤,发挥抗抑郁作用。进一步实验结果证实, AM251拮抗了SCL所发挥的减缓抑郁样行为及对BDNF关联通路的调节作用,即SCL通过CB1R激活proBDNF-tPA-BDNF,促进BDNF的生成,发挥抗凋亡作用,同时激活下游经典通路BDNF-TrkB-ERK-PI3K-AKT,保护神经元,发挥抗抑郁的作用。分子对接结果显示了SCL中6种主要成分对CB1R发挥作用的位点。该研究揭示了SCL通过CB1R调控BDNF减轻神经元损伤,发挥抗抑郁作用。
