融合蛋白双搭载白介素-15和光热剂递送系统及其肿瘤治疗效果的初步评价

　　

摘要: 白介素-15（interleukin-15, IL-15）刺激CD8⁺T淋巴细胞增殖,激活细胞毒性T淋巴细胞、记忆表型CD8⁺T细胞、自然杀伤细胞等,在肿瘤免疫治疗中具有广阔的应用前景。IL-15激活效应细胞依赖于独特的反式呈递信号传导机制,需要先与IL-15 α受体（IL-15 receptor alpha, IL-15Rα）结合形成复合体IL-15/IL-15Rα后,再与靶细胞的IL-15β/γ受体（IL-15 receptor beta/gamma, IL-15Rβ/γ）结合发挥药理作用。重组IL-15（rIL-15）的临床应用面临半衰期短、机体自身IL-15Rα利用率不足的挑战。此外,肿瘤免疫抑制性微环境也会削弱rIL-15的抗肿瘤疗效。本研究设计并表达人血清白蛋白（human serum albumin, HSA）与IL-15Rα的sushi结构域（IL-15Rα-sushi）连接的IL-15Rα-sushi-HSA融合蛋白（rILR-HSA）。利用该融合蛋白中HSA与光热剂分子BPBBT疏水结合,再通过IL-15Rα-sushi与rIL-15的高亲和力结合,制备得到了一种双搭载药物递送系统rILR-HSA/BPBBT/rIL-15纳米粒。与游离rIL-15相比,该递送系统延长rIL-15血清半衰期至2.6倍。同时, rILR-HSA/BPBBT/rIL-15纳米粒在小鼠荷CT26-Luc原位结肠癌中的富集,实现术中近红外二区荧光影像指导的肿瘤光热免疫治疗。本研究采用融合蛋白载体共递送rIL-15和光热剂的递药策略,为实现基于IL-15的安全有效的肿瘤光热免疫治疗提供了新策略。动物实验获得复旦大学药学院实验动物伦理委员会的批准（伦理编号:2018-09-YJ-LW-01）。