《IBRO Neuroscience Reports》：Lithium’s effects on serum neurofilament light in Parkinson’s disease: a post hoc analysis
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本研究探索了锂盐在帕金森病（PD）中的潜在疾病修饰作用。帕金森病目前缺乏能够延缓疾病进程的疗法。血液神经丝轻链（NfL）是一种反映神经元退行性变的生物标志物。为此，研究人员开展了一项回顾性分析，评估了帕金森病患者接受24周天冬氨酸锂治疗后，血清NfL水平的变化。结果显示，达到较高血清锂水平（0.21-0.56 mmol/L，中位数0.32 mmol/L）的治疗与血清NfL的显著降低相关。这一发现为锂盐作为帕金森病疾病修饰疗法（DMT）的进一步临床研究提供了依据。
帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，其主要特征是多巴胺能神经元的进行性丢失。尽管在控制症状方面已有多种药物可用，但能够真正延缓或阻止疾病进展的疾病修饰疗法（disease-modifying therapy, DMT）仍是该领域的重大挑战和迫切需求。这就像一个房间正在缓慢但持续地漏水，现有的方法（药物）主要是不断地用拖把清理积水（缓解症状），但没有人能够找到并修补那个漏水的源头（阻止病理进程）。为了开发有效的DMT，研究者需要一个可靠的、能够客观反映神经元损伤和疾病进展的“仪表盘”——即生物标志物。近年来，血液（血清或血浆）中的神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）脱颖而出。NfL是神经元骨架的组成部分，当神经元受损或死亡时，会释放到细胞外液并进入血液循环。在帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化等多种神经疾病中，血液NfL水平都已被证实与疾病严重程度和进展速度相关，因此被视为一种潜在的疾病进展生物标志物。有趣的是，在已获批的多发性硬化和SOD1-肌萎缩侧索硬化疾病修饰疗法中，都观察到了血液NfL水平的降低，这强烈提示，能降低帕金森病患者血液NfL水平的疗法，也可能具有疾病修饰的潜力。那么，哪种药物可能担此重任呢？
研究者将目光投向了锂，一种在精神科用于治疗双相情感障碍已有数十年历史的药物。大量临床前研究表明，锂具有多种神经保护作用，包括抑制小胶质细胞活化、减轻炎症和氧化应激、增强自噬以及促进线粒体生物合成和功能等。在多种帕金森病动物模型中，锂治疗也显示出益处。然而，锂能否在帕金森病患者身上产生影响疾病进程的生物标志物，此前尚不明确。为了探索这个问题，Thomas Guttuso Jr. 及其团队在《IBRO Neuroscience Reports》上发表了一项研究，首次报告了锂盐治疗与帕金森病患者血清NfL降低的关联。
为了开展此项研究，研究人员整合了两个小型临床试验的数据。研究对象为确诊的帕金森病患者。研究核心是检测患者在接受了为期24周的天冬氨酸锂（一种膳食补充剂形式的锂）治疗前后，其血清中NfL以及胶质纤维酸性蛋白（GFAP，一种反映神经炎症的星形胶质细胞标志物）的水平变化。血清锂水平在治疗24周时进行测定。在分析阶段，研究者根据患者在第24周时的血清锂浓度，将他们划分为三组：“高锂”组（0.21-0.56 mmol/L，中位数=0.32 mmol/L），“中锂”组（0.14-0.20 mmol/L，中位数=0.17 mmol/L）和“低锂”组（<0.10-0.12 mmol/L，中位数<0.10 mmol/L）。核心的生物标志物检测使用了SIMOA（单分子阵列）平台，这是一种能够超灵敏检测血液中低丰度蛋白的金标准技术。最终，共有28名患者的血清数据被纳入这项回顾性分析。
患者基线特征：
三组患者在年龄、性别比例、病程、运动评分（MDS-UPDRS）、认知评分（MoCA）、左旋多巴等效日剂量（LEDD）、基线血清NfL和GFAP水平上存在一些差异。值得注意的是，“低锂”组患者相对更年轻、女性比例较低、病程更长、左旋多巴等效日剂量更高。
血清NfL的变化：
经过24周治疗，血清NfL水平的中位数百分比变化在三组中呈现出清晰的梯度：“高锂”组降低了12.8%，“中锂”组降低了2.0%，而“低锂”组则增加了11.2%。统计学分析显示，“高锂”组与“低锂”组之间存在极显著差异（p=0.0001），“高锂”组与“中锂”组之间也存在显著差异（p=0.0203），而“中锂”与“低锂”组之间的差异则未达到统计显著性（p=0.0907）。这表明，只有达到较高的血清锂水平（中位数0.32 mmol/L），才能显著降低帕金森病患者的血清NfL。
血清GFAP的变化：
相比之下，血清GFAP的变化模式则不同。三组的中位数百分比变化分别为：“高锂”组增加7.3%，“中锂”组大幅增加42.8%，“低锂”组增加12.4%。组间比较仅发现“高锂”组与“中锂”组有显著差异（p=0.0075），而与其他组的比较无显著差异。GFAP的结果不如NfL那样呈现出清晰的剂量反应关系。
研究结论与讨论：
这项研究是首次报告任何疗法与帕金森病患者血清NfL降低相关，也是首次报告锂盐治疗在任何患者群体中产生此效应。尽管样本量较小且分组非随机，存在局限性，但结果强烈提示，天冬氨酸锂治疗若能维持血清锂浓度在0.21-0.56 mmol/L（中位数0.32 mmol/L）的范围内，与血清NfL的显著降低相关。由于血清NfL是反映神经元退行性变的特异性生物标志物，并已被验证可作为多发性硬化等疾病的疾病修饰疗效标志物，因此该发现为锂盐在帕金森病中潜在的疾病修饰作用提供了初步的生物标志物证据。
讨论部分深入阐释了这一发现的意义。首先，锂盐起效存在“浓度阈值”的现象，与其在治疗双相情感障碍中的临床应用经验一致——低于有效血药浓度通常无效。本研究中“高锂”组的血药浓度范围（约0.3-0.5 mmol/L）约为治疗双相情感障碍标准浓度（0.6-0.8 mmol/L）的一半，这可能在保证一定疗效的同时，提高了老年帕金森病患者长期使用的耐受性和安全性。已有研究支持，在此较低浓度范围内长期使用锂盐，肾功能受损的风险显著降低。
其次，研究比较了NfL和GFAP这两个生物标志物。NfL特异性反映神经元损伤，而GFAP主要反映星形胶质细胞活化和神经炎症。本研究的结果差异（NfL显著降低而GFAP变化不一致）可能提示，锂盐的神经保护作用机制更直接地作用于神经元退行性变本身，或者与特定患者群体的基线特征（如认知状态）有关。NfL作为反映多种病因（包括α-突触核蛋白、Tau、β-淀粉样蛋白等病理共病）所致神经退行性变的“通用”标志物，在评估帕金森病这种具有高度病理异质性的疾病的疾病修饰疗法时，可能比针对单一病理的标志物更具优势。
该研究的局限性包括样本量小、非随机分组、回顾性分析可能引入选择偏倚和I类错误等。此外，短期生物标志物变化无法直接预测锂盐对帕金森病长期临床结局（如跌倒、步态冻结、认知下降）的影响。然而，其优势在于使用了检测超低浓度蛋白的金标准SIMOA技术，且所有患者诊断均由运动障碍专家确认，增加了结果的可靠性。
总之，这项探索性研究为锂盐作为帕金森病疾病修饰疗法的可能性打开了新窗口。它首次将一种已上市数十年的老药与帕金森病的关键疾病进展生物标志物（NfL）的改善联系起来。未来需要更大规模、随机对照、更长随访周期的临床试验来验证这一发现，并明确其最佳的血清锂治疗窗，同时评估其对患者长期生活质量和功能结局的真实影响。如果得到证实，锂盐有望成为一种可及性高、成本相对较低的帕金森病疾病修饰治疗新选择。
