《Mammalian Genome》：Vascular contribution to cognitive impairment and dementia (VCID): proceedings of 2025 workshop of the Jackson Laboratory
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本文是对“血管性认知障碍和痴呆（VCID）2025研讨会”的深度综述。会议核心揭示了血管病变是阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆（ADRD）的核心致病特征，而非单纯的共病。文章系统阐述了神经血管单元（NVU）功能障碍、脑淀粉样血管病（CAA）、白质高信号（WMH）等关键病理环节，并强调了外周脂代谢（如APOE4、CETP）、高血压等全身性因素的重要影响。全文为理解血管在认知衰退中的机制及发现新的生物标志物与治疗靶点提供了前沿视角。
引言：重新认识血管在痴呆中的角色
血管性疾病在衰老的大脑中极为常见，日益增多的证据表明，血管功能障碍是认知衰退和痴呆（包括阿尔茨海默病及其相关痴呆）的主要贡献者。传统上，血管性事件导致的痴呆被归类为血管性痴呆，而AD则被视为以淀粉样斑块和神经原纤维缠结为特征的神经退行性疾病。然而，当前研究显示，ADRD更像是一个疾病谱系，通常包含多种病理共存的混合性病因痴呆。2025年5月于杰克逊实验室举办的首届VCID研讨会，汇聚了多学科专家，旨在通过促进跨学科合作，推动从机制到干预的ADRD研究，并特别强调了神经血管病理的核心地位。
血管病理学与阿尔茨海默病的交汇
Donna Wilcock博士指出，导致痴呆的血管因素包括脑小血管病、脑淀粉样血管病和血脑屏障功能障碍。Julie Schneider博士则介绍了基于大型社区神经病理学队列（如ROSMAP和MARS）的研究，这些研究提供了前所未有的纵向数据，揭示了常见年龄相关病理（如淀粉样斑块、路易体和广泛血管病变）的共存。她特别指出，对缺氧缺血压力高度敏感的脑分水岭区常被AD研究忽视，却承载了相当数量的梗死灶。Costantino Iadecola博士强调，有充分证据表明血管性认知障碍与AD存在相互作用。例如，对老年人背外侧前额叶皮层的蛋白质组学测序显示，脑动脉粥样硬化会独立于Aβ并通过与tau共享的机制对认知产生有害影响。
白质高信号与血管损伤
Adam Brickman博士强调，血管损伤以相加、协同和直接的方式促进AD的发病机制，很可能通过tau蛋白途径。白质因其依赖对血管损伤高度敏感的小的远端小动脉而特别脆弱。多项观察性研究表明，更大的白质高信号负担（尤其是后部区域）会增加罹患AD或痴呆的风险。在淀粉样蛋白阳性个体中，只有那些伴有WMH升高的人才表现出AD的症状性表现。更高的顶叶和枕叶WMH体积与脑脊液tau蛋白的加速积累相关。在常染色体显性AD和唐氏综合征相关AD中，血管病理早在预期症状出现之前就已显现，通常早于或与淀粉样蛋白和tau沉积同时发生。小鼠实验研究支持这一时间顺序，表明血管应激是tau病理的驱动因素。这些研究支持脑血管疾病是AD的一个核心特征，而不仅仅是共病。
脑淀粉样血管病
Olivia Marola博士介绍了利用遗传多样性小鼠品系研究CAA易感性的工作。Howell实验室先前证明，在野生来源的WSB/EiJ小鼠中，引入APP/PS1淀粉样蛋白驱动基因后，会出现与人类相关的年龄依赖性CAA。WSB.APP/PS1小鼠表现出轻度CAA，伴有血流和代谢缺陷，在14月龄时发展为显著的CAA。与典型的B6.APP/PS1小鼠表型（高实质斑块负荷）不同，该模型实质斑块负荷低，但血管淀粉样蛋白沉积显著。为解析CAA的遗传贡献，将WSB小鼠与B6.APP/PS1杂交产生的F1代BXW.APP/PS1后代，在8月龄时表现出比亲本品系更严重的CAA，表明杂合位点促进了CAA的发展。这些发现确立了WSB.APP/PS1小鼠作为研究CAA和AD相关血管缺陷的遗传和分子机制的强大平台。
神经血管单元与VCID病理
神经血管单元在维持脑血流、血脑屏障完整性和代谢稳态中起着核心作用。在VCID中，NVU功能障碍日益被认为是连接血管损伤与进行性认知衰退的统一机制。
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边界相关巨噬细胞：Iadecola实验室的研究表明，在过表达APP的转基因小鼠中，Aβ诱导的神经血管功能障碍是由边界相关巨噬细胞介导的。选择性清除BAM或敲除其上的CD36或NOX2，可以消除氧化应激并挽救神经血管功能障碍。有趣的是，BAM表达高水平的apoE4（AD最强的遗传风险因子），并且BAM细胞自主性的APOE4缺失可以消除表达人APOE4小鼠的神经血管功能障碍。考虑到BAM在Aβ诱导和apoE4介导的神经血管功能障碍中的作用，它们成为AD和预防淀粉样蛋白相关成像异常的潜在治疗靶点。
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星形胶质细胞：Christopher Norris博士的研究团队发现，在完全清醒的AD小鼠中，自发的星形胶质细胞钙活性升高，但刺激诱发的动脉扩张和协调的星形胶质细胞终足钙反应减弱。此外，星形胶质细胞网络同步性和终足-动脉耦合被破坏，表明在AD病理背景下，大脑与血管之间的通讯出现了显著故障。遗传学研究也发现，氯离子细胞内通道4（CLIC4）在非神经元细胞类型（特别是内皮细胞）中表达升高，在星形胶质细胞中，其表达水平根据AD的最终诊断呈现差异。
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组学方法研究不同细胞类型：Andrew Yang博士开发了新的多组学方法MultiVINE-seq，能够同时分析人脑中血管、血管周围和免疫细胞的RNA和染色质可及性。这些数据与全基因组关联研究结果整合，将数千种神经系统疾病风险变异映射到特定的细胞类型和靶基因。分析揭示了不同的致病机制：脑血管疾病变异主要破坏内皮细胞、壁细胞和成纤维细胞中的细胞外基质和结构完整性通路，而AD变异则改变内皮细胞和免疫群体的炎症信号传导。
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神经血管耦合与氧合作用：Catherine Hall博士的研究发现，与大脑皮层相比，海马体的血流量更低、氧合作用更弱、神经血管耦合更差，这是由血管结构以及周细胞/内皮细胞功能的差异所驱动。研究还显示，携带APOE4的小鼠表现出受损的神经血管反应，而体育活动以剂量依赖的方式改善了神经血管功能，在APOE4小鼠中益处尤为明显。Leah Cuddy博士的研究则揭示了神经元肾素-血管紧张素系统在神经血管功能障碍和AD中的作用。ACE1 R1284Q变异增加了大脑中的ACE1和AngII，并导致了海马神经退行性病变和记忆障碍，这些效应可被血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂预防。
神经创伤与VCID
创伤性脑损伤会导致血脑屏障损伤和脑血流受损，从而可能导致认知障碍和痴呆。Maxwell Eisenbaum博士的研究表明，内皮细胞转胞作用有助于从大脑中清除致病性tau蛋白。重复的轻度TBI导致了慢性内皮细胞功能障碍，其特征是内皮细胞caveolin-1表达减少，胞膜窖介导的脑血管tau摄取受损，以及大脑中外源性tau的血管清除减弱。这项工作将内皮细胞功能障碍定位为连接TBI和tau蛋白病的关键机制，并强调其作为潜在治疗靶点。在APOE4靶向置换小鼠中的补充研究表明，大脑中tau的血管清除减少，这可能归因于apoE4对LRP1介导的tau摄取的抑制作用。
外周和全身性影响
外周和全身性因素已成为VCID的重要调节因素。
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脂蛋白：APOE4仍是晚发性AD最强的遗传风险因子，外周和中枢的apoE池都对疾病有贡献。低密度脂蛋白胆固醇是动脉粥样硬化的致病因素，也是AD的中年期风险因素。在ROSMAP参与者中，LDL-C与所有AD神经病理学指标相关。高密度脂蛋白是一个具有异质性的脂蛋白亚类，具有多样的血管保护和抗炎功能。来自遗传和药理学的体内证据支持HDL及其主要载脂蛋白apoA-I能够减少CAA。Tetiana Poliakova介绍了在5xFAD小鼠中重建胆固醇酯转移蛋白表达的工作，以研究外周脂质在AD中的作用。BROADWAY III期试验报告称，CETP抑制剂obicetrapib不仅降低了低密度脂蛋白胆固醇并升高了高密度脂蛋白胆固醇，还稳定了血浆AD生物标志物（特别是p-tau-217）的进展。
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血管风险评分：Soumilee Chaudhuri的研究表明，心血管风险因素会影响认知轨迹和血浆生物标志物谱，甚至在淀粉样蛋白阴性个体中也是如此，这凸显了血管健康是临床前AD的独立贡献者。在印第安纳记忆与衰老研究的初步生物标志物研究中，血管风险评分与Aβ42、Aβ40、总tau、NfL和GFAP等血浆生物标志物之间存在阶段特异性关联。
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高血压：Iadecola博士扩展了高血压作为AD和VCID主要风险因素的作用。在DOCA盐敏感性高血压小鼠模型中，高血压会降低脑血流对神经激活的反应并损害认知功能。这种神经血管和认知功能障碍是由白细胞介素-17介导的，这是一种在高血压患者中升高的细胞因子。消除BAM、删除脑巨噬细胞中的IL-17受体A或抑制脑膜T细胞活性，可以在不改变血压的情况下恢复认知功能。
研究外周影响的新方法
Andrew Yang博士介绍了利用点击化学标记和追踪蛋白质以评估哪些蛋白质可以穿过血脑屏障的研究。他们发现93种蛋白质从脑血管穿过血脑屏障进入脑实质，其中包括运载蛋白复合物，如用于铁转运的转铁蛋白、用于HDL胆固醇的apoA-I、用于血红蛋白的触珠蛋白和用于维生素D转运的维生素D结合蛋白。然而，apoE仅被内皮细胞摄取，未被转运到实质。这些蛋白质被特定细胞类型选择性摄取：apoA-I和血红素结合蛋白在星形胶质细胞中含量丰富，丝氨酸蛋白酶抑制剂SERPINA1在小胶质细胞中丰富，胎球蛋白A在星形胶质细胞和神经元中都有。识别BBB穿越蛋白及其特异性受体可以加速药物递送。
VCID动物模型
对VCID基础的理解仍然有限，部分原因是缺乏能够强健地再现血管病理学的临床前模型。单基因形式的脑小血管病（如NOTCH3、COL4A1/A2突变所致）为了解血管功能障碍和神经退行性变的机制提供了宝贵见解。然而，将这些证据转化为散发性、晚发性VCID，需要能更好地再现人类多样性和多因素风险的模型。例如，最近的工作包括利用遗传多样性来改进VCID模型。
