编辑推荐：
本综述系统阐述了成纤维细胞生长因子（FGF）家族的复杂世界。文章深入剖析了FGF/FGFR信号通路的分子机制、调控网络及其在胚胎发育、组织稳态维持、代谢调节和癌症等疾病中的双重角色，并特别强调了靶向该轴在组织再生（激动剂策略）与癌症治疗（拮抗剂策略）中的巨大转化潜力，为理解这一关键信号系统提供了全面、前沿的整合视角。
结构与分类：一个多样的信号家族
成纤维细胞生长因子（FGF）家族包含22个结构相似的成员，它们在进化上高度保守，共同构成了一个调控胚胎发育、组织再生和全身代谢稳态的关键信号系统。根据其作用模式，FGF家族可分为三大功能类别：旁分泌型（经典）FGF、内分泌型FGF和胞内型FGF。大多数FGF成员（如FGF1-FGF10， FGF16-FGF18， FGF20， FGF22）属于旁分泌型，它们作为局部信号分子，通过与细胞表面的FGF受体（FGFR）结合发挥功能。内分泌型FGF（FGF19， FGF21， FGF23）则通过血液循环远距离作用于靶器官，像激素一样调节胆汁酸、葡萄糖和磷酸盐代谢。胞内型FGF（FGF11-FGF14）不分泌到胞外，主要在细胞内发挥调节电压门控钠通道等功能。
FGFR是介导FGF信号传递的酪氨酸激酶受体，包括FGFR1-4四个成员，并通过组织特异性选择性剪接产生不同的亚型（如FGFR1b/c）。FGF与FGFR的特异性结合需要辅助因子的参与：旁分泌FGF依赖硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG），而内分泌FGF则需要Klotho蛋白（α-Klotho或β-Klotho）作为共受体，形成FGF-FGFR-Klotho三元复合物，以启动下游信号。
信号通路：从经典到非经典的调控网络
FGF/FGFR信号传导主要通过经典的激酶依赖通路进行。当FGF与FGFR结合后，受体发生二聚化并自磷酸化，进而招募并激活下游的停泊蛋白FRS2α和磷脂酶Cγ（PLCγ）。FRS2α的磷酸化位点招募接头蛋白GRB2，进而激活两条主要下游通路：1）通过SOS激活RAS/RAF/MEK/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应，包括ERK1/2、p38和JNK MAPK，调控细胞增殖、存活、分化和迁移；2）通过GAB1激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路，促进细胞存活并抑制凋亡。另一方面，活化的PLCγ水解磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（PIP
2）生成三磷酸肌醇（IP
3）和二酰基甘油（DAG），分别诱导细胞内钙离子释放和蛋白激酶C（PKC）激活，参与细胞迁移等过程。
除了经典通路，FGF信号还存在不依赖FGFR激酶活性的非经典方式。例如，FGF2可直接与整合素αvβ3结合，或通过跨膜蛋白聚糖（如多配体蛋白聚糖-4）传递信号，影响血管生成和细胞迁移。神经细胞粘附分子（NCAM）和N-钙粘蛋白也能在无FGF配体的情况下直接与FGFR相互作用，触发下游信号，参与神经发育和肿瘤转移等过程。
FGF信号受到精密的多层次调控。一系列负反馈机制确保信号的精确性和瞬时性，包括：1）Sprouty（SPRY）蛋白通过干扰GRB2或RAF抑制RAS/MAPK通路；2）SEF蛋白通过结合MEK-ERK复合物阻止ERK入核；3）双特异性磷酸酶6（DUSP6/MKP3）直接去磷酸化ERK使其失活；4）E3泛素连接酶CBL介导FGFR和FRS2α的泛素化降解，从而终止信号。
生理功能：发育与稳态的指挥官
FGF信号在多种器官的发育和成年期组织稳态维持中扮演着“指挥官”的角色。在骨骼系统中，FGF2、FGF4、FGF8、FGF9、FGF10、FGF18等成员协同调控骨骼细胞的增殖、分化和矿化，对肢体形态发生和骨骼生长至关重要。在大脑中，FGF8、FGF17和FGF15/19参与脑部图式形成和区域化，而FGF2、FGF9、FGF10等则维持神经发生和突触可塑性。在肺部，FGF7、FGF9和FGF10是肺发育的主调控因子，共同协调肺组织的形态发生、上皮分支和细胞分化。在心脏，多个FGF成员调节心脏形态发生和心肌细胞增殖。在肾脏，FGF2、FGF7、FGF8、FGF10等介导肾脏的形态发生。
内分泌FGF（FGF19/21/23）作为系统性代谢调节因子，在维持能量和矿物质平衡中发挥核心作用。FGF19由回肠响应进食而分泌，作用于肝脏，负反馈抑制胆汁酸合成。FGF21主要由肝脏产生，响应营养和代谢压力，促进葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，改善胰岛素敏感性和能量消耗。FGF23则由骨细胞分泌，作用于肾脏，促进尿磷排泄并抑制活性维生素D的合成，是磷酸盐稳态的关键激素。
疾病关联与治疗前景：一把双刃剑
FGF/FGFR信号的异常与多种疾病密切相关，这使其成为极具吸引力的治疗靶点，但其治疗策略呈现出“双刃剑”的特性。
在代谢性疾病领域，激活FGF信号通路显示出巨大潜力。工程化的FGF1、FGF19类似物（如Aldafermin/NGM282）和FGF21类似物正在被开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、2型糖尿病和肥胖症。它们通过改善胰岛素敏感性、减少肝脂肪变性和炎症、调节能量代谢等机制发挥作用。
然而，在癌症中，FGF/FGFR信号通路常常被异常激活，成为驱动肿瘤发生、进展、血管生成、耐药和免疫逃逸的“引擎”。FGFR基因的扩增、突变或融合在多种癌症中频发。因此，抑制该通路成为抗癌策略的核心。目前，多种小分子FGFR酪氨酸激酶抑制剂（如Erdafitinib、Pemigatinib、Infigratinib）和针对特定FGFR亚型的单克隆抗体已获批或处于临床试验阶段，用于治疗伴有FGFR异常的尿路上皮癌、胆管癌等恶性肿瘤。
此外，FGF信号在组织修复和再生医学中也前景广阔。局部递送FGF2能促进骨折愈合和骨缺损修复。FGF7（角化细胞生长因子）可用于治疗黏膜损伤。基于FGF的信号调控策略在神经再生、血管生成和伤口愈合等领域均有探索。
总之，FGF家族是一个功能复杂且调控精细的核心信号系统，深度参与生命过程的方方面面。对其分子机制和生理病理角色的深入理解，不仅揭示了发育与疾病的基本规律，更开启了针对代谢性疾病、癌症和组织修复的精准治疗新纪元。未来，通过工程化改造配体、开发特异性更高的受体调节剂以及探索联合治疗策略，FGF靶向疗法有望为人类健康带来更多突破。
