《Infectious Diseases and Therapy》：Using Real-World Data to Support Claim Expansion of the Cobas SARS-CoV-2 Test in Asymptomatic Testing: Data from the National Football League Occupational Surveillance Program
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为了获得支持COVID-19分子诊断试剂在无症状人群中使用的监管证据，研究人员基于2020年美国职业体育联盟（NFL）新冠监测计划的数据，评估了Cobas? SARS-CoV-2定性检测在无症状人群中的临床应用与性能。研究显示，该检测相较于复合比较器算法表现出优异的一致率（阳性百分比一致率PPA为100%，阴性百分比一致率NPA为99.8%），为美国FDA批准其用于无症状人群SARS-CoV-2定性检测的声明扩展提供了关键的真实世界证据。
2019年底暴发的新型冠状病毒病（COVID-19）已发展成为一场全球大流行。在疫情期间，美国食品药品监督管理局（FDA）通过紧急使用授权（EUA）流程，将包括Cobas?SARS-CoV-2定性检测（适用于Cobas 5800/6800/8800系统，简称“候选检测”）在内的众多分子诊断检测推向市场，用于检测严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）。随着美国公共卫生紧急状态的结束，体外诊断（IVD）制造商需通过FDA的上市前提交途径来确保持续销售。2022年10月，FDA已批准该检测（510(k)许可）用于有症状的疑似COVID-19患者。然而，要将其使用声明扩展到无症状检测人群，仍需提供额外的临床证据，因为多个卫生机构在特定情况下（如密接筛查、医疗环境感染预防）都推荐对无症状个体进行检测。此前虽有一些研究表明候选检测在无症状人群中表现良好，但这些研究并非典型用于监管目的的设计。为了生成适用于标签扩展监管目的的证据，研究人员另辟蹊径，利用了一项独特的大规模职业监测计划——2020年美国国家橄榄球联盟（NFL）COVID-19监测计划所收集的真实世界数据（RWD），来评估候选检测在无症状人群中的真实世界性能。
这项研究发表于期刊《Infectious Diseases and Therapy》。
为了回答上述问题，研究人员主要采用了回顾性队列研究方法。其关键技术方法包括：1. 利用NFL COVID-19监测计划（2020年8月1日至2021年1月3日）的前瞻性收集数据，该计划对32个俱乐部的球员和工作人员近乎每日采集鼻拭子样本。2. 通过单一服务商在五个实验室对所有样本进行逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）检测。3. 为评估候选检测性能，研究构建了一个基于比较检测结果和NFL计划内临床判定的“比较器算法”作为金标准。4. 将候选检测结果与比较器算法结果进行比较，计算阳性百分比一致率（PPA）和阴性百分比一致率（NPA），并使用威尔逊评分法计算95%置信区间（CI）。研究队列排除了有症状者、非员工/球员样本以及仅有抗原检测作为比较器的样本，最终分析纳入来自737名独特个体的1776份样本。
比较器状态的判定
研究者根据FDA指南构建了算法来确定每份样本的比较器状态。该算法综合考虑了同日的比较检测结果（优先顺序为Aptima>Accula/TaqPath）和NFL计划中的临床判定结果，最终将样本状态归类为阳性、阴性或“未确定”。
总体队列中的PPA和NPA
在最终分析的1776份样本中，11份比较器状态为阳性的样本，经候选检测全部为阳性（PPA 100%，95% CI 74.1-100）。在1765份比较器状态为阴性的样本中，有1762份候选检测结果为阴性，3份为阳性（NPA 99.8%，95% CI 99.5-99.9）。这表明候选检测与复合金标准相比，具有极高的一致性。
按性别和年龄分层的PPA和NPA
研究进一步按性别和年龄对结果进行了分层分析。在男性（n=701）和女性（n=36）中，在18-24岁（n=149）、25-64岁（n=571）和≥65岁（n=17）年龄组中，候选检测均表现出高且一致的PPA和NPA，结果在各亚组中保持一致，尽管女性及65岁以上年龄组的样本量有限。
结论与讨论
本研究基于来自2020年NFL监测计划的RWD，证明候选检测在无症状人群的常规诊断环境中性能良好，能够支持及时的公共卫生干预。尽管NFL人群以年轻男性为主，可能限制了研究的普遍性，但分层分析结果显示性能在不同年龄和性别中保持一致。此外，由于候选检测使用成熟的样本采集方法，并且在EUA授权过程中已对足够比例的低阳性标本进行了验证，从生物学或医学角度看，没有理由认为其性能会因年龄或性别而异，这进一步支持了研究结果的普遍性。
这项研究的意义不仅在于为特定检测的声明扩展提供了证据，更在于其为利用RWD支持监管决策树立了一个典范。近年来，RWD在监管决策中的应用日益增多，但成功用于IVD设备监管许可的例子仍然相对罕见。本研究利用疫情期间收集的现有数据集，无需开展新研究，就高效生成了满足监管要求的证据，代表了利用RWD进行IVD监管许可的一项重大突破。研究采用的NFL数据集质量高、几乎无缺失数据，并且包含了独特的临床判定环节，为确定真实感染状态提供了有力证据。虽然临床判定依赖于所有可用信息（包括候选检测结果）可能引入偏倚，但研究者设计的算法在很大程度上缓解了这一担忧。敏感性分析也显示，排除相关争议案例后，主要结果保持不变。
该研究的潜在局限性在于，未对检测结果为阴性的个体收集症状状态。但由于计划中有严格的行为协议、强制性症状报告和密切的医疗观察，可以假设绝大多数阴性检测结果来自无症状个体。此外，根据FDA反馈，在比较器状态为阳性但症状状态缺失的案例中，研究者未将其纳入PPA/NPA计算，这进一步保证了分析人群的无症状属性。
总而言之，这项基于职业监测协议数据的研究，为候选检测在无症状人群中的真实世界性能提供了有力证据。其严谨的研究设计成功生成了可用于监管的、高质量的证据，最终促使FDA于2025年2月批准了该检测用于无症状人群SARS-CoV-2定性检测的声明扩展。
