《International Journal of Hematology》：Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the complement inhibitor era: mechanisms, risk stratification, and clinical management
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本文聚焦补体抑制剂时代下阵发性睡眠性血红蛋白尿症的临床难题，系统回顾了血栓的病理机制、风险预测及治疗策略，为临床精准管理与血栓防治提供了循证学依据。
阵发性睡眠性血红蛋白尿症是一种因造血干细胞水平的体细胞突变引起的罕见疾病，其编码糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白的PIGA基因发生突变，导致细胞表面失去关键的补体抑制剂CD55和CD59。这种缺陷使患者的血细胞（尤其是红细胞）极易被补体系统攻击而溶解，临床上表现为特征性的“三联征”：血管内溶血、骨髓衰竭和血栓形成风险。而在PNH众多临床表现中，血栓形成是导致患者死亡的主要原因，曾被描述为“最凶险的获得性易栓状态”。血栓可发生于静脉和动脉的任何部位，包括肝脏、脑部和肠系膜血管等不典型部位，其发生难以预测，治疗棘手，是临床上面临的巨大挑战。
随着抗补体C5单克隆抗体eculizumab等补体抑制剂的出现，PNH的治疗发生了革命性变化。这些药物通过抑制末端补体通路，有效控制了血管内溶血，显著降低了血栓事件的发生率，改善了患者生存。然而，在补体抑制剂广泛应用的今天，血栓事件虽然频率大幅降低，但并未完全消失。这引出了一系列悬而未决的临床与科学问题：在什么情况下抗补体治疗会无法预防血栓？哪些患者或治疗相关的因素会增加血栓风险？在当前的诊疗背景下，何时、对哪些患者应考虑使用抗凝、抗血小板治疗乃至进行预防性用药？从机制层面看，PNH中补体介导的血栓形成的主要驱动因素是什么，它们与其他涉及补体激活的血栓性疾病有何不同？本文发表在《International Journal of Hematology》的综述，正是为了回应这些关键问题，旨在通过总结现有证据，为临床医生在补体抑制时代下管理PNH血栓风险提供一个清晰的框架。
研究人员通过对现有文献的系统回顾，整合了临床流行病学数据、基础机制研究成果（包括体外、离体及动物模型研究）以及大型临床研究的长期随访结果，对上述问题进行了深入探讨。本研究不涉及新的实验室实验，其核心方法是循证医学的证据整合。文中引用的临床数据来源于多项关键队列研究，包括国际PNH登记研究、韩国国家PNH登记研究、克利夫兰诊所经验总结以及多项评估eculizumab、ravulizumab、crovalimab、pegcetacoplan等补体抑制剂的疗效与安全性的关键III期临床试验数据。机制研究部分则引用了经典的兔、小鼠模型实验，以及近期的关键人体外、离体和动物模型研究，以阐明补体与血栓形成的双向关系。
病理生理学和补体介导的血栓形成的机制方面
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临床与生化指标关联：研究表明，在未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中，乳酸脱氢酶水平≥1.5倍正常值上限是血栓形成和死亡的显著预测因子，提示溶血程度与血栓风险密切相关。
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补体与血栓的相互作用机制：综述指出，补体激活与促血栓状态（无论是细胞激活还是凝血级联反应的启动）之间存在双向关系。然而，来自动物模型（如兔、小鼠）的研究结果并不能完全转化到人类生理中。临床证据（如使用补体抑制剂不引起出血、先天性补体成分缺乏患者无自发性出血）强烈表明，在人体生理条件下，补体激活本身并非止血所必需，治疗性补体抑制不会导致主要的止血系统病理改变。
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补体介导的血栓与经典血栓的区别：在PNH和非典型溶血性尿毒症综合征这类以补体介导的血栓为特征的疾病中，补体抑制能显著减少抗凝/抗血小板治疗难以控制的致命性血栓事件。这表明其机制不同于由心房颤动等引起的经典静脉血栓栓塞。核心区别在于，补体介导的血栓形成主要源于细胞表面导向的补体激活导致的细胞溶解（特别是膜攻击复合物形成），并释放ADP等危险信号，进而驱动血小板和内皮细胞的促血栓激活状态。
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C3肾小球病作为非血栓性补体病的启示：与PNH形成对比的是C3肾小球病，该病虽有强烈的、消耗性的补体激活，但血栓并发症罕见。其原因是补体激活主要发生在液相，末端复合物被玻连蛋白等可溶性调节蛋白抑制，无法形成溶细胞性的膜攻击复合物。这进一步证实，单纯的补体激活不足以诱发显性促血栓表型，细胞溶解是关键环节。
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实验研究的深入见解：关键研究（如Mannes等人的工作）证实，补体介导的溶血可强力诱导血小板激活，但这种激活完全可以通过ADP拮抗剂来预防。这支持了“补体激活本身不会触发促血栓血小板激活，除非导致溶细胞性膜攻击复合物形成”的概念。但文章也指出，非溶血机制也可能参与，例如C5a介导的内皮细胞和白细胞激活，以及在红细胞克隆小、溶血轻微的患者中发生的血栓，提示局部溶血和危险分子释放等因素的作用。
临床流行病学——血栓发生频率与特征
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发生率：在补体抑制剂问世前，约10%的PNH患者确诊时即有血栓，病程中发生率在10年内可达约30%。近期国际登记数据显示，18.8%的患者在诊断时有主要不良血管事件史。血栓是死亡主因，确诊时即有血栓的患者4年生存率仅40%。Eculizumab将血栓发生率从每100患者年7.37次降至1.07次，降低超80%。
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发生部位：血栓可发生在任何部位，以静脉为主（80-85%），其中肝静脉（布加综合征）受累占40%，脑静脉血栓也较常见。在近期一项大型真实世界研究中，接受补体抑制剂治疗患者的血栓发生率约为未治疗患者的一半。
血栓风险的预测因素
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主要预测指标：所有PNH患者均应被视为血栓风险增加人群。粒细胞克隆大小和疾病溶血活性（以LDH水平升高为代表）是公认的相关因素。粒细胞克隆>50%和/或LDH>1.5倍正常值上限的患者，血栓累积发生率约为其他患者的7倍。但即使克隆<10%，仍有超过10%的患者发生主要不良血管事件。
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其他风险因素：包括传统心血管风险因素、遗传性或获得性易栓症（如抗磷脂抗体）、医源性因素（如激素治疗）。低白蛋白、转氨酶升高、II型红细胞克隆主导等也可能增加风险。
风险缓解策略
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急性血栓治疗：发生血栓的患者应立即根据血栓部位和严重程度启动抗凝等标准治疗，并尽快开始补体抑制剂治疗。直接口服抗凝药的使用证据有限但初步数据显示可行，需注意平衡血小板减少带来的出血风险。
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预防复发：长期稳定控制血管内溶血是预防复发的核心，需终身使用补体抑制剂。对于是否长期联用抗凝药尚无明确指南。对于无其他不可逆风险因素、血栓不严重且血栓已完全再通的患者，在血管内溶血控制后考虑停用抗凝药是可行的，但需医患共同决策。
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一级预防：对于高疾病活动度（LDH>1.5倍正常值上限并伴有相关症状）和/或粒细胞克隆>50%的患者，启动补体抑制剂治疗本身就是最佳的“一级预防”。在无法获得或等待启用补体抑制剂期间，可考虑使用低分子肝素或华法林进行抗凝预防。此外，在手术、创伤、妊娠/产褥期以及发生严重突破性溶血时，也建议进行短期抗凝预防。
基础研究与临床实践的未来方向
综述在结论与展望部分指出，血栓形成仍是PNH患者发病和死亡的首要原因，其预防是核心治疗目标。然而，补体激活在何时、何地、如何驱动血栓并发症尚未完全阐明。许多关键问题待解，例如为何有些高LDH患者发生血栓而另一些则不；为何血栓发生在典型和不典型的静脉及动脉部位；哪种血细胞谱系对启动促血栓级联反应负主要责任。尽管红细胞溶解与血栓风险明确相关，但PNH白细胞和血小板的作用仍不明确。未来需要更全面地评估红细胞、粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板克隆大小及其对促血栓细胞激活的相对贡献，以实现更精确的风险预测。
当前临床路径总结如下：所有血栓患者应尽快在广谱抗生素覆盖和规划荚膜细菌疫苗接种的同时启动补体抑制，这可能是救命的，并能预防复发和血栓进展。抗血栓药物应根据血栓类型使用，并权衡PNH相关血小板减少的出血风险。直接口服抗凝药证据仍有限。对于无血栓患者，在启动补体抑制剂直至溶血控制期间，若克隆大、疾病活动度高，可考虑抗凝预防，之后停用。在严重突破性溶血、妊娠/产褥期等血栓风险增加的情况下，也推荐抗凝预防。尽管末端补体C5抑制仍是金标准，拥有最坚实的预防血栓证据，但上游补体抑制剂的数据正在积累，长期研究对其预防血栓的等效性评估至关重要。
综上所述，这篇综述系统性地阐明，在补体抑制时代，PNH的血栓管理策略已从依赖效果有限的传统抗凝，转变为以补体抑制剂为基石的综合防治。其重要意义在于：首先，在机制上厘清了补体介导的血栓核心在于膜攻击复合物导致的细胞溶解及危险信号释放，这不同于经典血栓，也解释了为何补体抑制如此关键而传统抗凝效果不足。其次，在临床实践上，文章基于大量循证数据，提供了从急性期处理、长期预防到特殊情境管理的清晰、可操作的决策框架，特别是关于抗凝药的启用、联用与停用时机给出了基于证据的务实建议。最后，它明确了当前临床与科研的边界，既指出了已确立的诊疗原则（如补体抑制剂的核心地位），也坦诚指出了证据不足的领域（如直接口服抗凝药的应用），并指明了未来研究的方向（如各系血细胞克隆的贡献、上游抑制剂的长效安全性等），对指导血液科医师优化PNH患者管理、改善远期预后具有重要的参考价值。
