综述：小胶质细胞及其与肠道-小胶质细胞-大脑轴的相互作用：对认知障碍的影响及治疗策略的启示

《The Journal of Nutritional Biochemistry》：The characteristic of microglia and gut-microglia-brain axis: implications for cognitive impairment and therapeutic strategies

肠道-微生物群-脑轴（GMB轴）通过调控小胶质细胞功能影响衰老相关认知损伤（CI），综述系统阐述了GMB轴的分子机制及多种治疗策略。

　　

周俊|郑柳杰|郑紫怡|丁坤英|傅正伟|倪银华

浙江工业大学生物技术与生物工程学院，杭州，310032，中国

摘要

与年龄相关的认知障碍（CI）是神经退行性疾病的核心特征，严重影响了患者的生活质量。小胶质细胞的功能障碍在CI的发病机制中起着重要作用。肠道-大脑轴（gut-brain axis, GMB axis）作为小胶质细胞功能的关键调节器，成为阻止CI发展和进展的有希望的目标。阐明肠道-小胶质细胞-大脑轴的机制可能有助于制定潜在的治疗策略来缓解CI。本文首先描述了小胶质细胞在发育和功能方面的最新进展。随后讨论了小胶质细胞与肠道微生物生态系统（包括肠道细胞、肠道微生物群、肠道微生物群衍生的代谢物、肠道来源的外泌体以及肠道噬菌体）之间的动态和复杂的相互作用。最后总结了针对GMB轴的治疗策略，如生活方式干预、粪便微生物群移植（FMT）、噬菌体疗法、外泌体疗法和药物治疗。对GMB轴介导的认知功能的理解可能为发现新的治疗策略以缓解与年龄相关的CI铺平道路。

引言

与年龄相关的认知障碍（CI）是阿尔茨海默病（AD）和重度抑郁症（MDD）等神经系统疾病中的常见症状[1,2]，是脑疾病管理中面临的最严峻挑战之一。这些疾病的诊断、治疗和长期护理给患者、家庭和社会带来了巨大的经济和医疗负担[3]。因此，探索CI的潜在发病机制并探索有效的治疗策略对于预防和治疗CI至关重要。

小胶质细胞是大脑中的巨噬细胞，在大脑发育、神经炎症、损伤修复和维持稳态中起着核心作用[4,5]。有趣的是，小胶质细胞在中枢神经系统（CNS）发育过程中以及成熟健康的大脑中表现出多种形态和免疫表型，在病理或衰老的大脑中还出现额外的表型[6,7]。这些动态过程使小胶质细胞能够在不同的生理和病理条件下在不同激活状态之间转换。此外，小胶质细胞与CNS中的神经细胞和免疫细胞进行复杂的相互作用，以维持健康状态并在损伤条件下调节病理级联反应[8], [9], [10]。这些发现突显了小胶质细胞的可塑性和复杂性，强调了它们在健康和疾病中的多重作用。最近的一项研究提出了一种通过替换（MISTER）策略来纠正小鼠和人类小胶质细胞中的致病性 Colony-Stimulating Factor 1 受体（CSF1R）突变，从而有效保护大脑完整性、运动表现和认知功能[11]。因此，针对小胶质细胞治疗CI是一个有前景的方向。

在过去几十年中，大量的临床前和临床研究表明，肠道微生物生态系统的改变与小胶质细胞功能有关。肠道网络由多种细胞类型组成，包括肠道上皮细胞（IECs）、肠内分泌细胞（EECs）、神经细胞和免疫细胞，它们与小胶质细胞之间存在双向相互作用[12], [13], [14]。越来越多的证据表明，肠道微生物组及其衍生的代谢物在小胶质细胞的成熟和功能中起着关键作用[15], [16], [17]。除了微生物群中的细菌成分外，病毒（尤其是噬菌体）也是影响肠道微生物群组成和相关代谢物的关键微生物[18,19]。这些联系表明，针对GMB轴可能为缓解和潜在逆转CI提供一种新的治疗途径。

在这篇综述中，我们首先全面概述了小胶质细胞的多重作用，重点介绍了它们在大脑中的发育过程、表型多样性以及与CNS中其他神经细胞和免疫细胞的相互作用。然后系统地阐明了肠道微生物生态系统与小胶质细胞功能之间的多层次相互作用，揭示了GMB轴在CI中的重要作用。最后，我们总结了针对GMB轴的治疗策略，如生活方式干预、FMT和药物治疗。更深入地理解和利用GMB轴可能为CI的治疗开辟新的途径。

小节摘录

大脑中小胶质细胞的发育

小胶质细胞的发育过程是一个复杂的过程，从胚胎发生开始并持续到成年，对神经健康和疾病有着重要影响。先前的研究已经证实，实质性的小胶质细胞仅来源于位于卵黄囊中的产前造血前体细胞[20]。在小鼠中，小胶质细胞大约在胚胎第7.5-9.5天出现，而在人类中则发生在胚胎第4.5至5.5周[21,22]。

肠道细胞对小胶质细胞的影响

越来越多的证据表明，肠道屏障功能障碍在CI中很常见，并可能对其发病机制有所贡献[76]。肠道屏障的破坏可能导致小胶质细胞激活，从而加重CI。肠道上皮细胞（IECs）对于维持肠道屏障的完整性至关重要[77]。IECs的破坏会导致肠道通透性增加，有害物质进入血液循环[76]，这可能触发小胶质细胞过度激活。

生活方式干预

临床试验和动物实验强调了饮食模式和体育锻炼对认知功能的显著影响（图4）。特别是地中海饮食（Med）、隔日禁食（ADF）和生酮饮食（Keto）通过GMB轴改善肥胖个体的小胶质细胞功能和神经炎症[111]。益生菌和益生元的摄入也可以通过GMB轴缓解CI[126,127]。具体来说，益生元饮食可以逆转病理

结论与展望

在这篇综述中，我们首先强调了小胶质细胞在CI中的关键作用，并总结了不同类型的小胶质细胞及其功能。此外，我们系统地描述了肠道微生物生态系统与小胶质细胞在CI中的复杂相互作用。最后，我们总结了针对GMB轴的治疗干预措施，如生活方式干预、FMT和药物治疗。然而，尽管在理解这一领域取得了显著进展，但仍需进一步研究。

作者声明

作者声明本文所述的工作尚未在其他地方发表（摘要、已发表的演讲或学术论文除外），并且所有作者都同意本文的发表。

数据可用性

本文研究未使用任何数据。

CRediT作者贡献声明

周俊：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。郑柳杰：撰写——初稿，可视化。郑紫怡：可视化。丁坤英：可视化。傅正伟：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取。倪银华：撰写——审稿与编辑，监督，资金获取，概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本研究得到了上海Polaris健康有限公司（KYY-HX-20210238）和浙江吴湖生物科技有限公司（KYY-HX-20210126）的支持。