《Molecular Metabolism》：ARD-101, a gut-restricted TAS2R agonist, reduces hunger in adults and promotes weight loss in DIO mice with DPP-4 inhibition
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为解决肥胖管理口服药物有限的问题，研究人员评估了肠道限制性苦味受体（TAS2R）激动剂醋酸地那铵（DA）及其口服制剂ARD-101，并与西他列汀（一种DPP-4抑制剂）联用。结果显示，在临床前和早期临床研究中，ARD-101减少了饥饿感、减轻了体重，与DPP-4抑制联用在小鼠中表现出更强的减重和代谢改善效果。这项研究提示了一种针对肠道-脑轴信号通路治疗肥胖和过度进食疾病的新策略。
在当今社会，肥胖已成为全球性的健康挑战，它不仅影响外观，更与糖尿病、心血管疾病等多种慢性病风险紧密相连。然而，管理体重的有效口服药物选择却相当有限。我们身体里有一套精密的系统在调控饥饿感和饱腹感，其中，胃肠道扮演着关键角色。科学家们发现，除了舌头，我们的肠道里也分布着能够感知“苦味”的受体——苦味受体（TAS2R）。当这些受体被激活时，可以刺激肠道内分泌细胞释放一系列与食欲调节相关的激素，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY），从而向大脑发送“吃饱了”的信号。这为通过药物调控这一“肠道-脑”通讯线路来治疗肥胖和病理性饥饿（如普拉德-威利综合征，PWS）提供了全新的思路。
基于此，由Zhenhuan Zheng、Jeremy H. Pettus、Alexa Warner、Bryan Jones、Megan Pugsley、Justin Stege、Brad Hirakawa、Manasi Jaiman、Jerlyn Tolentino、Tien-Li Lee和Timothy J. Kieffer组成的研究团队，在《Molecular Metabolism》上发表了一项研究，评估了一种名为醋酸地那铵（DA）的肠道限制性TAS2R激动剂。这种药物的设计很巧妙，其外层包衣能防止药物在口腔释放，从而避免产生令人不悦的苦味，使其主要作用于胃肠道，局部激活TAS2R。研究不仅探索了DA单用的效果，还创新性地将其与西他列汀（一种二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂）联用。西他列汀能抑制GLP-1等激素的降解，从而延长其作用时间。理论上，两者联用可以协同增强“饱腹感信号”，可能带来更强的减重和代谢益处。
研究人员综合运用了多项关键技术来验证他们的假说。在临床前研究中，他们使用了饮食诱导肥胖（DIO）的小鼠模型，通过口服灌胃给予不同剂量的DA，并设置了包含西他列汀的高脂饲料组。研究持续数周，系统监测了小鼠的体重变化、累积食物摄入量。为了评估代谢状态，他们在特定时间点采集空腹血液，测量了葡萄糖、胰岛素、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）等关键生物标志物。此外，还进行了腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT）来评估葡萄糖稳态，并使用双能X射线吸收测定法（DEXA）分析了身体成分（脂肪和瘦体重百分比）。在临床研究部分，他们开展了两项随机、安慰剂对照试验。一项是在肥胖成人中进行的为期28天的概念验证研究，评估了ARD-101（DA的口服制剂）对体重、代谢参数和进食控制问卷（CoEQ）评分的影响。另一项是在健康受试者中进行的药理学研究，通过采集给药前后多个时间点的血样，使用电化学发光法检测了GLP-1、PYY、胆囊收缩素（CCK）和胃饥饿素等肠道激素水平的变化。
研究结果
DA以剂量依赖的方式减轻高脂饮食小鼠的体重增加并减少每日食物摄入
在新过渡至高脂饮食（HFD）的小鼠中，为期八周、每日两次口服DA治疗，能剂量依赖性地显著减缓体重增加。与溶剂对照组相比，高剂量组（80 mg/kg）的最终体重增加减少了43.1%。同时，DA治疗也导致了24小时食物摄入量的减少。
DA以剂量依赖的方式显著调节高脂饮食小鼠的关键代谢生物标志物
口服DA还能引起五种空腹循环代谢生物标志物（葡萄糖、胰岛素、LDL、TG和TC）的剂量依赖性变化。与对照组小鼠随时间推移水平上升不同，DA以剂量依赖的方式减弱了葡萄糖、胰岛素、LDL和TC的上升，并在高剂量下显著降低了TG水平。
DA与西他列汀联合治疗在DIO小鼠中诱导体重减轻、减少食物摄入并改善葡萄糖稳态和身体成分
在已建立DIO的小鼠中，每日一次DA（75 mg/kg）单用或含西他列汀的HFD单用仅能防止体重增加，而两者联合治疗则能显著降低体重（-18.8%），并显著减少累积食物摄入。在治疗第14天进行的IPGTT显示，联合治疗组小鼠的葡萄糖曲线下面积（AUC0–90 min）显著降低，表明葡萄糖耐量改善。研究结束时，DEXA分析显示联合治疗组动物的脂肪质量百分比显著降低，瘦体重百分比升高。
DA与西他列汀联合治疗在GLP-1RA停药后促进DIO小鼠体重减轻、减少食物摄入并改善代谢
在一个两部分的研究中，小鼠先使用替尔泊肽（一种GLP-1/GIP双受体激动剂）治疗两周使体重显著减轻（-23.7%）。停药后，换用溶剂的小鼠体重迅速反弹，而换用“DA+西他列汀HFD”联合方案的小鼠，其体重反弹得到显著限制，效果与继续使用替尔泊肽的小鼠相当。同时，联合治疗组在停药后阶段的累积食物摄入显著减少，葡萄糖耐量也得到改善，身体成分优于溶剂组。
口服ARD-101在肥胖成人治疗28天后显示出体重控制和代谢改善的趋势
在一项针对20名肥胖成人的随机、单盲、安慰剂对照研究中，接受ARD-101（200 mg，每日两次）治疗28天的参与者，平均体重减少了0.3 kg，而安慰剂组平均增加了0.5 kg，至研究结束时（EOS）的校正后差异为-1.3 kg。治疗还导致了胆固醇、LDL胆固醇和非高密度脂蛋白（非HDL）胆固醇的降低。
ARD-101降低自我报告的饥饿感，对进食相关积极情绪影响最小
通过进食控制问卷（CoEQ）评估发现，与安慰剂组相比，ARD-101治疗显著降低了“饥饿感”和“对咸味食物的渴望”的视觉模拟评分（VAS）。此外，在“控制进食的难度”和“抵抗食物诱惑的难度”等问题上也显示出有利的改善趋势，但对“感到快乐”和“感到满足”等积极情绪问题没有显著影响，表明其主要影响饥饿而非进食的愉悦感。
ARD-101增强空腹健康受试者给药后的GLP-1和PYY释放，并显示增加CCK和降低胃饥饿素的趋势
在一项健康受试者的研究中，单次口服800 mg ARD-101后，与安慰剂相比，观察到GLP-1（总）和PYY的血浆水平在给药后数小时内显著升高，而胃饥饿素（总）的水平在归一化后显示下降趋势，CCK有升高趋势但未达统计学显著性。这证实了ARD-101能够调节与饱腹感相关的关键肠道激素。
研究结论与意义
本研究提供的临床前和早期临床证据支持了肠道限制性TAS2R激动剂DA及其口服制剂ARD-101在治疗肥胖和过度进食方面的潜力。其核心机制在于通过激活胃肠道TAS2R，刺激肠内分泌细胞释放GLP-1、PYY等激素，进而通过“肠道-脑”信号轴（尤其是迷走神经传入途径）来增强饱腹感、抑制饥饿感，而非单纯依赖大幅提升循环激素水平。这种局部作用机制也使得ARD-101耐受性良好，在临床试验中仅报告了两例轻度不良事件。
研究的重要发现之一在于联合治疗的协同效应。DA与DPP-4抑制剂西他列汀联用，在DIO小鼠模型中产生了“1+1>2”的效果，实现了显著的体重减轻和代谢改善。更引人注目的是，在强效GLP-1RA（替尔泊肽）停药后，转换为“DA+西他列汀”方案能够有效抑制体重反弹，效果与继续使用GLP-1RA相当。这为解决当前GLP-1RA类药物因不耐受导致的高停药率及停药后体重快速反弹这一临床难题，提供了一个有前景的序贯或联合治疗策略。
此外，ARD-101能特异性地降低饥饿感和对特定食物的渴求，而不影响进食的愉悦情绪，这种药理学特性使其特别适用于以病理性、不可控饥饿为核心特征的疾病，如普拉德-威利综合征（PWS）。目前ARD-101也正在针对PWS患者的临床试验中进行评估。
总之，这项研究揭示了一种通过靶向肠道苦味受体来调控食欲和代谢的创新途径。ARD-101作为一种口服药物，展现了良好的安全性、对饥饿感的特异性抑制以及与现有疗法（如DPP-4抑制剂）联用的巨大潜力。它不仅为肥胖治疗提供了新的候选药物，也为管理GLP-1RA停药后体重反弹以及治疗PWS等饥饿主导型综合征带来了新的希望，值得在更大规模和更长期的临床研究中进行进一步评估。
