《Communications Biology》：Combinations of colistin and bacteriocins prevent the selection of colistin resistance in Acinetobacter baumannii
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本研究为应对鲍曼不动杆菌（A. baumannii）的多重耐药难题提供了新思路。研究人员聚焦“粘菌素-细菌素”联合疗法，发现此组合可显著降低鲍曼不动杆菌在粘菌素压力下的存活率，有效抑制粘菌素耐药突变体的产生，并能部分恢复耐药菌株的药物敏感性，为应对日益严峻的耐药性挑战提供了潜在的协同治疗新策略。
在医疗机构的“隐秘战场”上，鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）正日益成为一位危险的“常客”。它属于革兰氏阴性菌，因其卓越的环境适应能力和多重耐药性（multidrug-resistant, MDR），已成为引发院内感染的重要病原体。由其引起的肺炎、血流感染和伤口感染等，常常让临床医生陷入“无药可用”的困境。粘菌素（colistin）——一种作用于细菌细胞膜（cell membrane）的多粘菌素类抗生素，因其能破坏革兰氏阴性菌的外膜（outer membrane），一度被视为治疗这类超级细菌的最后一道防线（last-resort antibiotic）。然而，现实令人忧虑：鲍曼不动杆菌不仅能够快速进化出针对粘菌素的耐药性，还存在着“耐受”状态——即细菌在不改变遗传背景的情况下，通过降低代谢活性等方式，暂时逃避抗生素的杀灭。这使得粘菌素的疗效大打折扣，寻找能克服耐药性、增强抗生素效力的新策略，成为全球抗感染领域亟待解决的核心问题。
研究人员敏锐地将目光投向了一类天然的抗菌武器：细菌素（bacteriocins）。这是一类由细菌产生的、具有抑菌活性的多肽或蛋白质，被视为潜在的“抗生素增强剂”。为了回答“能否利用细菌素来增强粘菌素对鲍曼不动杆菌的杀灭效果，并阻止其耐药性产生？”这一核心科学问题，研究团队开展了一项系统的体外（in vitro）研究，探索细菌素与粘菌素联合应用的协同效应及其内在机制。
本研究主要运用了体外抑菌活性测定、耐药性选择实验、细菌细胞膜功能（包括膜通透性、膜电位）评估、以及利用人工磷脂囊泡（phospholipid vesicles）模型评估抗菌肽（antibacterial peptide）的膜破坏活性等关键技术方法。研究所用的鲍曼不动杆菌菌株来源于多重耐药的临床分离株。
研究结果
粘菌素导致鲍曼不动杆菌内膜受损和能量耗竭，但易诱导耐药
研究发现，当鲍曼不动杆菌暴露于粘菌素时，药物不仅破坏其外膜，还会导致内膜（inner membrane）通透性增加和膜电位去极化（depolarization）。这种膜功能的紊乱，最终抑制了细菌的ATP（adenosine triphosphate，三磷酸腺苷）合成，切断了细胞的能量供应。然而，正是在这种强大的选择压力下，粘菌素耐药突变体（colistin-resistant mutants）能够被快速且频繁地筛选出来。此外，研究还观察到，鲍曼不动杆菌能在粘菌素作用下进入一种“耐受”状态，其特征正是膜去极化和ATP耗竭，这解释了为何标准疗法有时难以根除感染。
发现两种能抑制多重耐药鲍曼不动杆菌的α-螺旋细菌素
研究人员从大量候选物中，成功鉴定并表征了两种小分子α-螺旋细菌素（small α-helical bacteriocins）。实验证明，这两种细菌素在较高浓度下，能够有效抑制多重耐药临床分离株的生长。更深入的机制探索显示，这两种细菌素能够有效渗透人工磷脂囊泡，这表明它们具备破坏细胞膜完整性的潜力，从而为与破坏细胞包膜（cell envelope）的抗生素（如粘菌素）产生协同作用奠定了理论基础。
细菌素与粘菌素联用显著增强杀菌效果并抑制耐药性产生
这是本研究的核心发现。当将低浓度的上述细菌素与粘菌素联合使用时，对鲍曼不动杆菌的杀灭效果产生了显著的协同增强，细菌存活率大幅降低。最关键的是，这种联合用药策略极大地限制了粘菌素耐药突变体的出现频率。换言之，细菌素的存在使得细菌更难进化出对粘菌素的耐药性。此外，研究还发现，这种联合方案能够部分恢复那些已经对粘菌素耐药的菌株对药物的敏感性，为治疗现有耐药感染带来了希望。
研究结论与意义
本研究系统阐明了粘菌素通过破坏鲍曼不动杆菌细胞包膜稳态（cell envelope homeostasis），导致内膜功能障碍和能量危机，从而发挥杀菌作用的机制，同时也揭示了其易诱导耐药和细菌耐受的短板。研究的突破性在于，首次发现并验证了特定的α-螺旋细菌素能够与粘菌素产生强效协同作用。这种协同不仅体现在即刻的杀菌效果增强上，更重要的价值在于它能作为一种“抗进化”策略，有效阻止或延缓鲍曼不动杆菌对粘菌素这一最后防线药物产生耐药性。
其重要意义在于：首先，为解决鲍曼不动杆菌这一紧迫的临床耐药难题提供了全新的、具有潜力的联合治疗思路。其次，研究深化了对“抗生素-抗菌肽”协同作用机制的理解，特别是围绕破坏细胞包膜稳态这一共同靶点的协同增效。最后，该策略为研发下一代抗菌疗法指明了方向，即通过合理组合现有抗生素与其他类型的抗菌剂（如细菌素），来增强疗效、克服耐药，从而延长现有宝贵抗生素的使用寿命。这项发表于《Communications Biology》的研究成果，为抗击多重耐药革兰氏阴性菌感染提供了重要的实验依据和理论支持，推动了该领域向协同治疗策略的积极探索。
