《JOURNAL OF THE EUROPEAN ACADEMY OF DERMATOLOGY AND VENEREOLOGY》：Cutaneous T-cell lymphomas and dupilumab for atopic dermatitis: A systematic review and expert consensus
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本文对度普利尤单抗治疗特应性皮炎(AD)时诱发或加重皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)的关联进行了系统性梳理，并基于德尔菲法制定了专家共识。文章指出，度普利尤单抗可能暴露或加剧（特别是蕈样肉芽肿(MF)和Sézary综合征(SS)等）潜在CTCL，强调了对40岁以上成人发病、不典型AD患者启动治疗前进行皮肤活检、T细胞克隆性检测等严格诊断排查的必要性，并就不适用于确诊CTCL、发生时的替代治疗（如甲氨蝶呤、光疗）与不推荐方案（如环孢素、JAK抑制剂）提供了具体临床指导。
Why was the study undertaken?
度普利尤单抗作为靶向白细胞介素4受体α(IL-4Rα)的单克隆抗体，已成为中重度特应性皮炎(AD)的标准疗法。然而，越来越多的病例报告提示，部分接受度普利尤单抗治疗的AD患者出现了皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，特别是蕈样肉芽肿(MF)和Sézary综合征(SS)。这些报告的数据参差不齐，且两者之间的因果关系尚不明确。本研究旨在通过系统综述厘清度普利尤单抗与CTCL发生或恶化之间的潜在关联，并回答关键临床问题：度普利尤单抗是否会暴露潜在的CTCL或加速其病程？临床医生在此类场景下应如何管理诊断和治疗决策？
What does this study add?
本研究提供了迄今为止最大规模的系统性回顾，汇总了51项研究、共547名在度普利尤单抗治疗期间发生CTCL的患者数据。它详细描述了这些病例的临床特征、时间线和结局，并探讨了阻断IL-4/IL-13信号通路与恶性T细胞增殖之间潜在的生物学机制。尤为重要的是，本研究通过多学科专家组的修改版德尔菲法，达成了基于共识的推荐意见。这些共识为考虑使用度普利尤单抗的患者提供了全新的、基于证据的诊断流程、治疗决策和风险分层指导。
What are the implications of this study for disease understanding and/or clinical care?
这项研究为理解CTCL的发病机制提供了新视角，提示抑制IL-4Rα可能暴露或加重已存在的疾病。在临床实践上，它强调了保持高度警惕的重要性：对于晚发型或不典型的特应性皮炎患者，在启动度普利尤单抗治疗前及治疗期间，应进行全面的诊断评估，包括组织病理学和T细胞克隆性检测。共识指南建议，在确诊的CTCL患者中避免使用度普利尤单抗，并在CTCL诊断明确后立即停药。同时，指南还识别了更安全的治疗替代方案，如甲氨蝶呤或光疗，而不推荐使用环孢素、JAK抑制剂，或换用其他靶向Th2通路的生物制剂（如tralokinumab或lebrikizumab），因为相关数据不足。这些建议旨在提高诊断的严谨性和患者的安全性。
INTRODUCTION
度普利尤单抗通过阻断IL-4和IL-13的信号传导来发挥抗炎和止痒作用。尽管其疗效显著，但累积的报告引发了对其可能引发CTCL的担忧。目前解释其机制的假说主要包括：1） IL-4/IL-13信号被阻断后，皮肤免疫微环境发生改变，有利于克隆性T细胞扩增；特别是IL-13的生物利用度增加，可能通过其与恶性T细胞上表达、且不被度普利尤单抗阻断的IL-13Rα2受体结合，促进肿瘤细胞增殖。2） 度普利尤单抗更可能是“暴露”而非“诱发”CTCL，尤其是在那些初期炎症表现与AD相似的病例中。
METHODS
本研究采用了两步法。第一步是系统综述，检索了截至2025年1月2日的文献，最终纳入51项研究（包括2项横断面研究、2项回顾性病历审查、6项回顾性队列研究、2项药物警戒研究、6个病例系列和33个病例报告），共涉及547名患者。第二步是专家共识，由法国皮肤淋巴瘤研究组(GFELC)和法国特应性湿疹研究组(GREAT)牵头，组织了一个由37名专家组成的多学科小组，通过两轮修改版德尔菲法投票，形成了共识推荐意见。
RESULTS
系统综述结果
对547名患者的分析显示，平均年龄为58岁，47%为女性。在接受度普利尤单抗治疗的AD患者中，59%的患者AD发病年龄在40岁之前。在已知治疗史的患者中，70%曾接受过全身性免疫抑制治疗，最常用的是环孢素(61%)和甲氨蝶呤(36%)。在治疗期间，25%的患者出现新皮损，75%的患者原有皮损恶化，平均进展时间为8.9个月。在明确诊断的病例中，MF最为常见(72%)，其次是SS(11%)和其他CTCL亚型(19%)，其中53%处于早期（≤IIA期）。皮肤T细胞受体(TCR)基因重排分析在69例患者中进行，其中51例(74%)检测到克隆性群体。在可获得数据的病例中，75%停用了度普利尤单抗，62%接受了针对CTCL的治疗（包括贝沙罗汀、光疗、甲氨蝶呤等）。在有随访数据的63例患者中，44例实现部分或完全缓解，11例疾病持续或稳定，8例死亡。值得注意的是，在治疗前进行的50例皮肤活检重新评估中，有5例被回顾性诊断为CTCL，这支持了“暴露”假说。
专家共识
专家组在7个关键主题上达成了高度共识，并制定了一份临床决策流程图。核心共识包括：
- 1.
风险性质：专家认为度普利尤单抗更可能暴露而非诱发CTCL(82.9%同意)，并可能加重已存在的CTCL(80.0%同意)。
- 2.
禁用情况：应避免在MF或SS患者中使用度普利尤单抗(100%同意)，也应避免用于mogamulizumab引起的皮疹(91.3%同意)。
- 3.
治疗前诊断警惕：并非所有AD患者都需要排查，但应对40岁以上、无个人特应性病史、或具有不典型临床特征（如非典型分布、红皮病、严重掌跖角化病、外周淋巴结肿大等）的患者提高警惕。在这些情况下，启动治疗前应至少进行一次皮肤活检，包括组织病理学分析和T细胞克隆性检测(100%同意)。若存在红皮病或广泛皮损，应进行血液流式细胞术和皮肤/血液T细胞克隆性分析。
- 4.
治疗中再评估：若治疗期间出现不典型恶化或皮损改变，应重新评估AD诊断(100%同意)，并进行与治疗前类似的检查。
- 5.
确诊后管理：一旦确诊CTCL，应立即停用度普利尤单抗(97.1%同意)。停药后，若临床特征非侵袭性，可考虑1-3个月的“观察等待”期；若无改善或恶化，则应启动CTCL针对性治疗。同时，应向药物警戒部门报告(100%同意)。
- 6.
活检结果不明确时的管理：需密切临床监测(100%同意)，若皮损持续存在或加重，应在3个月内或更早重复活检。可考虑换用甲氨蝶呤(91.2%同意)或光疗(97.1%同意)。应避免换用JAK抑制剂(84.8%同意)和环孢素(91.2%同意)。对于换用其他靶向Th2的生物制剂（如tralokinumab或lebrikizumab），专家组未达成共识，认为缺乏足够数据。
- 7.
数据收集：建立专门的数据库以收集组织学结果和患者结局是必要的(100%同意)。
DISCUSSION
度普利尤单抗的广泛应用与其潜在诱发CTCL的风险构成了临床管理上的重要矛盾。本综述揭示的特征模式包括晚发型AD、无个人特应性病史、对度普利尤单抗耐药以及在治疗期间出现新发或不典型皮损。尽管部分病例报告了死亡结局，但也有研究显示，在度普利尤单抗治疗期间发生MF/SS的患者，其自然史与年龄和分期匹配的对照组相似。超过半数的报告病例在早期即被诊断，且部分患者在停药后皮损完全或部分消退，无需CTCL特异性治疗，这支持了在某些患者中存在可逆的、药物相关过程的假说。
从机制上看，阻断IL-4Rα/IL-13Rα1异二聚体可能导致IL-13更多地与淋巴瘤细胞上的IL-13Rα2结合，从而驱动其增殖。此外，角质形成细胞正常情况下会吸收过量的IL-13，而度普利尤单抗可能阻断了这一过程，导致过量的IL-13激活肿瘤性T细胞。这些发现提示，对于其他通过IL-4Rα起作用的生物制剂也需保持谨慎。已有病例报告显示，tralokinumab也可能暴露MF。同时，由于JAK/STAT通路在CTCL发病中的关键作用，虽然JAK抑制剂如ruxolitinib在治疗某些CTCL中显示出潜力，但亦有其在免疫抑制个体中诱发或导致淋巴瘤复发的报告，因此在活检不明确时避免换用JAK抑制剂是合理的。
值得注意的是，CTCL的发生不仅限于AD患者。一项针对哮喘患者的大型队列研究发现，使用度普利尤单抗的患者发生淋巴瘤（特别是T细胞和NK细胞淋巴瘤，包括CTCL）的风险显著增加。这表明，虽然预先存在的皮肤炎症可能不是必要条件，但它可能显著促进或加速恶性进程。
总之，本研究通过系统综述和专家共识，强调了在CTCL风险患者中使用度普利尤单抗时需格外谨慎。临床医生应在启动治疗前和治疗期间，对成人晚发型、不典型或治疗抵抗的皮炎患者进行全面的诊断评估。共识指南强调了诊断严谨性、审慎的治疗选择和改进数据收集的必要性，为临床实践提供了切实可行的指导。
