摘要A014：用于肿瘤内递送和靶向的工程化中性粒细胞 免费

《Cancer Research》：Abstract A014: Engineered neutrophils for intratumoral delivery and targeting Free

中性粒细胞前体工程化以增强肾细胞癌免疫治疗效果，通过CRISPR-Cas9编辑和炎症诱导型抗体分泌实现双重功能调控，并验证其在肿瘤微环境中的直接治疗作用。

　　

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摘要

免疫疗法改善了肾细胞癌患者的预后，但肿瘤复发和治疗毒性仍然是一个挑战。与全身给药不同，中性粒细胞可以浸润包括其缺氧核心在内的实体瘤。不幸的是，这些中性粒细胞通常会导致局部免疫抑制，促进肿瘤转移，并降低细胞毒性T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。尽管在其他肿瘤模型中已经研究了肿瘤相关中性粒细胞，但已知受中性粒细胞浸润显著影响的肾细胞癌在表征促肿瘤和中抗肿瘤中性粒细胞以及评估肿瘤内中性粒细胞重编程机制方面研究较少。我们的目标是改造中性粒细胞前体，使其能够增强免疫系统对肿瘤的杀伤作用，并能够将抗肿瘤药物直接分泌到肿瘤微环境中。我们之前开发了条件性永生的小鼠中性粒细胞前体（NPs），这些前体可以在体外扩增，并通过人工质粒进行病毒感染。独特的是，这些中性粒细胞前体可以在不需要化疗或放疗等骨髓清除疗法的情况下植入供体小鼠的骨髓中，从而便于将改造后的中性粒细胞作为细胞疗法使用。我们用两种质粒感染NPs：一种质粒编码由炎症诱导的启动子驱动的免疫检查点抑制剂抗体，并附带信号肽以实现抗体的分泌；另一种质粒编码CRISPR-Cas9基因编辑系统及其特异性针对转化生长因子-β受体的引导RNA，该受体已被证明在其他肿瘤中参与了肿瘤相关中性粒细胞的重编程。在同基因免疫功能正常的小鼠中，我们在RENCA肾细胞癌肿瘤模型中对改造后的中性粒细胞进行了体外和体内评估。目前正在进行实验，以鉴定肾细胞癌中改造后的促肿瘤和中抗肿瘤中性粒细胞的新细胞表面标志物，确认与其他肿瘤中类似的细胞因子受体介导的中性粒细胞重编程的重要性，并展示开发能够将人工药物直接分泌到肿瘤沉积物中的中性粒细胞的能力。我们的目标是证明条件性永生的中性粒细胞可以被改造为可用于实体瘤的现成细胞疗法，它们能够穿透缺氧的肿瘤微环境，并通过直接和间接作用发挥肿瘤特异性细胞毒性。

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Anirudh Udutha, Craig Lefort. 用于肿瘤内递送和靶向的工程化中性粒细胞 [摘要]。载于：AACR癌症研究特别会议论文集：从分子见解到治疗突破；2026年3月13-16日；费城，宾夕法尼亚州。费城（宾夕法尼亚州）：AACR；Cancer Res 2026;86(5_Suppl_2):Abstract nr A014。